Descripción de índices ecocardiográficos de la Arteria Pulmonar y Ventrículo Derecho en Caninos saludables a nivel del mar y en un ambiente hipobárico natural (2600msnm). Alejandra Martínez Cruz Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de: Magister en Fisiología. Director: Dr. Luis Eduardo Cruz. MD. Esp. Profesor Asociado, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina Bogotá, Colombia 2019. Contenido CONTENIDO 3 LISTA DE FIGURAS 5 LISTA DE TABLAS 6 LISTA DE GRÁFICAS 7 INTRODUCCIÓN 8 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 8 JUSTIFICACIÓN 9 MARCO TEÓRICO 11 1. FISIOLOGÍA DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR. 11 1.1. HISTORIA DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR. 11 1.2. HISTORIA SOBRE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR. 13 1.3. CIRCULACIÓN PULMONAR. 14 1.4. VENTILACIÓN ALVEOLAR 20 1.5. RELACIÓN VENTILACIÓN - PERFUSIÓN 24 1.6. VENTRÍCULO DERECHO 25 2. ADAPTACIONES FISIOLÓGICAS DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR ANTE LA EXPOSICIÓN A LAS ALTURAS DE FORMA CRÓNICA. 25 3. HIPERTENSION PULMONAR 31 3.1. DEFINICIÓN 31 3.2. CLASIFICACIÓN. 31 3.3. SIGNOS CLÍNICOS 33 3.4. DIAGNÓSTICO 34 3.5. TRATAMIENTO 58 OBJETIVOS 60 OBJETIVO GENERAL. 60 OBJETIVOS ESPECÍFICOS. 60 METODOLOGÍA 62 1. TIPO DE ESTUDIO 62 2. POBLACIÓN 62 CRITERIOS DE INCLUSIÓN. 63 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. 63 3. PROTOCOLO. 65 TOMA DE VARIABLES ECOCARDIOGRÁFICAS (VER TABLA 1). 66 HIPÓTESIS 69 CÁLCULO DE TAMAÑO DE MUESTRA. 69 4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. 70 5. RESULTADOS ESPERADOS E IMPACTO. 70 RESULTADOS 72 CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA. 72 HEMATOCRITO, HEMOGLOBINA E ÍNDICES ERITROCITARIOS. 73 ESTADÍSTICA 74 ECOCARDIOGRAFÍA. 76 ESTADÍSTICA. 77 RESULTADOS DE ECOCARDIOGRAFÍA DE LA POBLACIÓN TOTAL. 77 ÍNDICE DE EXCENTRICIDAD (IE) 80 RELACIÓN DE DIÁMETRO ARTERIA PULMONAR Y ARTERIA AORTA (AP/AO). 81 ÍNDICE DE DISTENSIBILIDAD DE LA RAMA DERECHA DE LA ARTERIA PULMONAR (IDRDP). 82 VELOCIDAD MÁXIMA DE LA REGURGITACIÓN TRICUSPIDEA Y PRESIÓN SISTÓLICA AP CALCULADA. 83 TIEMPOS DE ACELERACIÓN Y DE EYECCIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR 85 ÍNDICES DE EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN VENTRICULAR. 86 FRACCIÓN DE CAMBIO DE ÁREA (FAC). 86 EXCURSIÓN SISTÓLICA DEL PLANO ANULAR TRICUSPIDEO (TAPSE). 87 ÍNDICE DE TEI 88 ÍNDICE GLOBAL TISULAR Y RELACIÓN ONDA E Y A TISULAR. 89 PRESIÓN ARTERIAL SISTÉMICA. 90 VARIABILIDAD INTRA-OBSERVADOR. 91 DISCUSIÓN 93 HEMATOCRITO, HEMOGLOBINA E ÍNDICES ERITROCITARIOS. 93 ECOCARDIOGRAFÍA 94 ÍNDICE DE EXCENTRICIDAD (IE) 94 RELACIÓN DE DIÁMETRO ARTERIA PULMONAR Y ARTERIA AORTA (AP/AO). 94 ÍNDICE DE DISTENSIBILIDAD DE LA RAMA DERECHA DE LA ARTERIA PULMONAR (IDRDP). 95 VELOCIDAD MÁXIMA DE LA REGURGITACIÓN TRICUSPIDEA Y PRESIÓN SISTÓLICA AP CALCULADA. 96 TIEMPOS DE ACELERACIÓN Y DE EYECCIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR. 100 FRACCIÓN DE CAMBIO DE ÁREA (FAC). 101 EXCURSIÓN SISTÓLICA DEL PLANO ANULAR TRICUSPIDEO (TAPSE). 102 ÍNDICE DE TEI 103 ÍNDICE GLOBAL TISULAR Y RELACIÓN ONDA E Y A TISULAR. 104 VARIABILIDAD INTRAOBSERVADOR 105 CONCLUSIONES 108 BIBLIOGRAFÍA 109 ANEXOS 118 Lista de Figuras FIGURA 1 EL USO DEL ANÁLISIS DE FOURIER EN RELACIÓN A DOS SEÑALES SIMULTANEAS DE FLUJO Y PRESIÓN. PARA CADA ARMÓNICO LA AMPLITUD Y SU DIFERENCIA DE FASE DESCRIBE LA RELACIÓN DE IMPEDANCIA. TOMADO Y MODIFICADO DE (40). ....................................................................................................................................................................................................... 18 FIGURA 2 ZONAS PULMONARES SEGÚN WEST. EFECTOS DE LA GRAVEDAD Y LA PRESIÓN ALVEOLAR SOBRE LA PERFUSIÓN PULMONAR. TOMADO DE (41). .......................................................................................................................................................... 20 FIGURA 3. DISTRIBUCIÓN VENTILACIÓN - PERFUSIÓN EN EL PULMÓN EN POSICIÓN ERGUIDA TOMADO DE (41). ......................... 22 FIGURA 4. PRESIONES INTRAPLEURALES. VALORES DESPUÉS DE UNA RESPIRACIÓN TRANQUILA - CAPACIDAD RESIDUAL FUNCIONAL. TOMADO DE (35). .......................................................................................................................................................... 22 FIGURA 5 RESUMEN DE LAS DIFERENCIAS REGIONALES EN LA VENTILACIÓN (IZQUIERDA) Y EN LA PERFUSIÓN (DERECHA) EN UN PULMÓN EN POSICIÓN ERGUIDA. TOMADO DE (38). ........................................................................................................................ 23 FIGURA 6. RELACIÓN ENTRE EL NIVEL DEL MAR Y LA PAPM REPRESENTADAS CON UNA LÍNEA HIPERBÓLICA, DE TAL MANERA QUE A NIVELES POR ENCIMA DE 3500MSNM CONLLEVAN A INCREMENTOS SIGNIFICATIVOS EN LA PAPM. HAY DOS EXCEPCIONES, LA PAPM EN COLORADO (3100MSNM) ES MAYOR QUE LA ESPERADA PARA ESA ALTURA Y LA PAPM EN LHASA TÍBET (3600MSNM) ES MENOR A LA ESPERADA PARA ESA ALTITUD. TOMADO DE (50). ........................................... 27 FIGURA 7. RADIOGRAFÍAS DE TÓRAX DE UN PERRO CON DIROFILARIA IMMITIS. .................................................................................... 35 FIGURA 8. A. ELECTROCARDIOGRAMA DE UN CANINO NORMAL. B. ELECTROCARDIOGRAMA DE UN CANINO CON HIPERTENSIÓN PULMONAR, SE OBSERVA P PULMONALE (> 0,4MV) Y DESVIACIÓN DEL EJE ELÉCTRICO MEDIO HACIA LA DERECHA. LA ONDA S > 0.05 MV EN DI Y >0.35 MV IN D II. ................................................................................................................................ 37 FIGURA 9. MODO B - VISTA 4 CÁMARAS EJE LARGO - VISTA PARASTERNAL DERECHA. EVIDENCIA DE HIPERTROFIA CONCÉNTRICA DEL VD. TOMADO DE (81). ................................................................................................................................................................. 39 FIGURA 10 MODO B - EJE CORTO EN MÚSCULOS PAPILARES EN VISTA PARASTERNAL DERECHA. HIPERTROFIA DE VD QUE GENERA APLANAMIENTO DE SIV. TOMADO DE (81). ..................................................................................................................................... 40 FIGURA 11. EJE CORTO EN MÚSCULOS PAPILARES EN VISTA PARASTERNAL DERECHA. ÍNDICE DE EXCENTRICIDAD AUMENTADO (>1) D2 /D1. TOMADO DE (81). ..................................................................................................................................................... 41 FIGURA 12 EJE CORTO A NIVEL DE LA ARTERIA PULMONAR EN VISTA PARASTERNAL DERECHA. RELACIÓN AP/AO. NO DEBE SER MAYOR A 1,15. TOMADO DE (81). ..................................................................................................................................................... 41 FIGURA 13 MEDIDA REPRESENTATIVA DEL VD Y EL CALCULO DE FAC DE UNA IMAGEN EN MODO B. SE OBTIENE LA MEDICIÓN DEL ÁREA DEL VD EN SÍSTOLE (DERECHA) Y DIÁSTOLE (IZQUIERDA). TOMADO DE (84). ............................................................... 43 FIGURA 14. MODO M DE VISTA PARASTERNAL DERECHA EJE LARGO A NIVEL DE LOS MÚSCULOS PAPILARES. FLECHAS: MOVIMIENTO SEPTAL PARADÓJICO. SE EVIDENCIA TAMBIÉN EL AGRANDAMIENTO DEL VD. TOMADO DE (81). .................. 44 FIGURA 15. MODO M DEL PLANO ANULAR TRICUSPIDEO A NIVEL DE LA VALVA LIBRE. CÁLCULO DEL TAPSE. TOMADO DE (84). .................................................................................................................................................................................................................. 45 FIGURA 16. MEDICIÓN EN MODO B DE LA DISTENSIBILIDAD DE LA RAMA DERECHA DE LA ARTERIA PULMONAR EN DIÁSTOLE (IZQUIERDA) Y SÍSTOLE (DERECHA). TOMADO DE (4). ................................................................................................................... 46 FIGURA 17. MEDICIÓN EN MODO M DEL ÍNDICE DE DISTENSIBILIDAD DE LA RAMA DERECHA DE LA ARTERIA PULMONAR. TOMADO DE (22). .................................................................................................................................................................................................. 47 FIGURA 18. MEDICIÓN DE LA VELOCIDAD PICO DE LA INSUFICIENCIA TRICUSPIDEA, UTILIZADA PARA CALCULAR LA PRESIÓN SISTÓLICA DE LA ARTERIA PULMONAR. TOMADO DE (81). ............................................................................................................ 49 FIGURA 19. PERFIL DE LA EYECCIÓN POR LA ARTERIA PULMONAR CON INSUFICIENCIA. DICHO VALOR SE UTILIZA PARA CALCULAR LA PRESIÓN DIASTÓLICA DE LA ARTERIA PULMONAR. TOMADO DE: (87). ................................................................................... 49 FIGURA 20. PERFILES DE FLUJO EN UNA ARTERIA PULMONAR NORMAL (A), CON HIPERTENSIÓN PULMONAR LEVE (B) Y CON HIPERTENSIÓN PULMONAR SEVERA (C). TOMADO DE (87). .......................................................................................................... 50 FIGURA 21 PERFIL DE FLUJO DE LA EYECCIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR. SE PUEDE MEDIR EL TIEMPO DE ACELERACIÓN (AT) Y EL TIEMPO DE EYECCIÓN (ET). TOMADO DE: (87). ........................................................................................................................ 51 FIGURA 22 DIBUJO ESQUEMÁTICO DE LAS MEDICIONES OBTENIDAS CON LA EYECCIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR Y LOS FLUJOS TRASTRICUSPIDEOS. TOMADO DE (5). ............................................................................................................................................... 53 FIGURA 23. DOPPLER TISULAR DEL ANILLO TRICUSPIDEO A NIVEL DE LA VALVA LIBRE. TOMADO DE (87). .................................... 54 Lista de Tablas TABLA 1. VALORES DE REFERENCIA UTILIZADOS EN LA CLÍNICA DE PEQUEÑOS ANIMALES DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL. .......................................................................................................................................................................... 64 TABLA 2 VARIABLES ECOCARDIOGRÁFICAS. ........................................................................................................................... 67 TABLA 3 TABLA DE PRESUPUESTO TOTAL. .............................................................. ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 4. TABLA DE PRESUPUESTO - RECURSOS HUMANOS. ................................ ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 5. TABLA DE PRESUPUESTO - EQUIPOS. ....................................................... ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 6. TABLA DE MATERIALES. ............................................................................. ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 7 TABLA DE PRESUPUESTO - VIAJES. ........................................................... ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 8. TABLA DE PRESUPUESTO - EXÁMENES DE LABORATORIO. .................. ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 9 CRONOGRAMA DE PROYECTO. ..................................................................... ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 10. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LA MUESTRA EN BOGOTÁ (N= 30) Y BARRANQUILLA (N=30). . 72 TABLA 11. RESULTADOS HEMATOCRITO, HEMOGLOBINA E ÍNDICES ERITROCITARIOS EN AMBAS CIUDADES. ................................................................................................................................ ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 12. RESUMEN DE RESULTADO DE VARIABLES ECOCARDIOGRÁFICAS DE LOS CANINOS EN BOGOTÁ Y BARRANQUILLA. ................................................................................................... ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. TABLA 13. TABLA DE RESULTADOS (N=60) Y COMPARACIÓN CON LA LITERATURA PREVIA. ...................................... 79 Lista de Gráficas GRÁFICA 1 GRÁFICA DE CAJAS Y BIGOTES DE LA CONCENTRACIÓN DE HEMOGLOBINA EN SANGRE EN LAS DOS CIUDADES. EL PUNTO SEÑALADO EN BOGOTÁ REPRESENTA UN SUJETO CON UN VALOR EXTREMO QUE ESTA POR FUERA DEL PERCENTIL 95%. .. 74 GRÁFICA 2 GRÁFICA DE CAJAS Y BIGOTES DE LA HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA DE LOS INDIVIDUOS EN LAS DOS CIUDADES. EL PUNTO SEÑALADO EN BOGOTÁ REPRESENTA UN SUJETO CON UN VALOR EXTREMO QUE ESTA POR FUERA DEL PERCENTIL 95%. ....................................................................................................................................................................................................... 75 GRÁFICA 3 GRÁFICA DE CAJAS Y BIGOTES DE LA CONCENTRACIÓN DE HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA DE LOS INDIVIDUOS EN LAS DOS CIUDADES. LOS PUNTOS SEÑALADOS EN BARRANQUILLA REPRESENTAN DOS SUJETOS VALORES EXTREMOS QUE ESTAN POR FUERA DEL PERCENTIL 95%. ......................................................................................................................................... 75 GRÁFICA 4 GRÁFICA DE CAJAS Y BIGOTES DEL ANCHO DE BANDA DE LOS GLÓBULOS ROJOS EN LOS INDIVIDUOS DE LAS DOS CIUDADES. LOS PUNTOS SEÑALADOS EN BARRANQUILLA REPRESENTAN DOS SUJETOS VALORES EXTREMOS QUE ESTÁN POR FUERA DEL PERCENTIL 95%. .............................................................................................................................................................. 76 GRÁFICA 5. ÍNDICE DE EXCENTRICIDAD POR CIUDADES Y EN LA MUESTRA TOTAL. ............................................................................... 80 GRÁFICA 6. RELACIÓN ARTERIA PULMONAR / ARTERIA AORTA POR CIUDADES Y EN LA MUESTRA TOTAL. ..................................... 81 GRÁFICA 7 ÍNDICE DE DISTENSIBILIDAD DE LA RAMA DERECHA DE LA ARTERIA PULMONAR. ........................................................... 82 GRÁFICA 8. VELOCIDAD PICO DE LA REGURGITACIÓN TRICUSPIDEA. ...................................................................................................... 84 GRÁFICA 9 PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA DE LA ARTERIA PULMONAR. ................................................................................................ 84 GRÁFICA 10. TIEMPO DE ACELERACIÓN DE LA EYECCIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR. ....................................................................... 85 GRÁFICA 11. RELACIÓN ACELERACIÓN/ EYECCIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR. ................................................................................. 86 GRÁFICA 12. FRACCIÓN DE CAMBIO DE ÁREA DEL VENTRÍCULO DERECHO. .......................................................................................... 87 GRÁFICA 13. EXCURSIÓN SISTÓLICA DEL PLANO ANULAR TRICUSPIDEO. .............................................................................................. 88 GRÁFICA 14. ÍNDICE DE TEI ............................................................................................................................................................................ 89 GRÁFICA 15. ÍNDICE GLOBAL TISULAR ......................................................................................................................................................... 90 GRÁFICA 16 RELACIÓN ONDAS E Y ONDA A TISULAR. .............................................................................................................................. 91 INTRODUCCIÓN Planteamiento del problema La Hipertensión Pulmonar (HTP) está definida como un aumento de la presión diastólica o sistólica de la arteria pulmonar que puede llevar a hipertrofia concéntrica o excéntrica del ventrículo derecho, aumento de tamaño del atrio derecho y falla cardiaca derecha (1). La importancia clínica de la HTP en perros se ha evidenciado desde que el uso de la ecocardiografía se ha instaurado como una herramienta de la clínica diaria en pequeños animales, debido a que antes era una patología sub-diagnosticada. La HTP es un síndrome que se puede encontrar comúnmente en perros afectados con varias patologías; enfermedad valvular crónica, trombo embolismo pulmonar, infecciones parasitarias por Dirofilaria immitis o Angiostrongylus vasorum (este último no reportado en nuestro país), infecciones respiratorias crónicas y en enfermedades congénitas (shunts) (2-4). La HTP en caninos afecta la calidad de vida, genera intolerancia al ejercicio y puede causar síncopes por lo que influencia sobre decisiones terapéuticas y diagnósticas, en casos de enfermedad valvular crónica y la enfermedad del gusano del corazón empeora el pronóstico (5-7). La prueba de oro para el diagnóstico de HTP es la cateterización, por medio de la cual se puede medir directamente la presión de la arteria pulmonar. En veterinaria los costos, riesgos y la baja de disponibilidad de materiales necesarios para hacer una cateterización restringen el uso de esta técnica y muy rara vez se realiza en algunos centros de diagnóstico en algunos países de Norteamérica, lo que hace que el estudio ecocardiográfico sea la principal herramienta para el diagnóstico de HTP (8,9). Los estadios de moderados a severos de HTP sin importar la causa, llevan a cambios característicos en la anatomía y función de la arteria pulmonar, el ventrículo y atrio derecho que pueden identificarse por medio de ecocardiografía (1,9). Por otro lado, la hipoxia hipobárica es una causa fisiológica de hipertensión pulmonar, puede alterar la función sistólica y diastólica del ventrículo derecho (10). A nivel del mar la presión barométrica o atmosférica, entendida como la fuerza que ejerce el aire sobre la tierra es de 760 mmHg, a medida que aumenta la distancia sobre el nivel del mar esta presión es menor y a su vez disminuye la presión parcial de oxígeno. Esta disminución en la presión barométrica es la causa principal de todos los problemas relacionados con la hipoxia en la fisiología de las alturas (11). Al igual que en humanos, la HTP secundaria a hipoxia hipobárica también ocurre en perros (10,12,13) Utilizando ecocardiografía doppler para medir la insuficiencia tricuspídea se ha demostrado que la hipoxia crónica conlleva al incremento de la presión arterial pulmonar (14). La insuficiencia tricuspídea puede ser un hallazgo fisiológico y se ha encontrado en el 50% de caninos saludables, sin embargo cuando la presión de la arteria pulmonar aumenta, también lo hace la insuficiencia tricuspídea y este es el método ecocardiográfico más confiable para el diagnóstico de la HTP (15). Específicamente se han encontrado casos de HTP leve en caninos a 2300 msnm asociados a cambios de altura (10), sin embargo son escasos los estudios que evalúen los efectos cardiovasculares de la hipoxia hipobárica en perros adultos saludables y se correlacionen con un ambiente sobre el nivel del mar. En Bogotá se han realizado algunos estudios en humanos (16,17) y otras especies (18) que pretender evaluar cambios generados por la altura sobre la circulación pulmonar y el ventrículo derecho; sin embargo no se han realizado estudios en caninos. Este trabajo pretende describir algunos índices ecocardiográficos del funcionamiento del ventrículo derecho y de la arteria pulmonar en caninos adultos saludables adaptados a la altura de 2600msnm y en caninos similares residentes a nivel del mar. Por medio de este trabajo se intentará responder la siguiente pregunta: ¿Cuáles son las características de los índices ecocardiográficos indicativos de presión de la arteria pulmonar y la actividad del ventrículo derecho en caninos saludables a nivel del mar y a la altura de 2600msnm? Justificación La hipertensión pulmonar en medicina veterinaria es un síndrome común en la práctica de pequeños animales que se da más comúnmente en pacientes con degeneración valvular mitral crónica, ya que se calcula que un 10% de estos pacientes desarrollan HTP (19). Uno de los factores importantes para el desarrollo de la HTP es la hipoxia hipobárica (20). A pesar de que la HTP es una patología relativamente común son pocos los estudios realizados en perros y no se han evaluado la totalidad de variables ecocardiográficas en el contexto de hipoxia hipobárica en ambientes naturales. En ciudades como Bogotá, la cual se encuentra a 2.600 msnm, hay predisposición a manifestar los efectos de hipoxia hipobárica crónica y por ende a HTP (11,16-18). En nuestro medio no existen estudios en caninos que evalúen el efecto de la altura sobre los índices ecocardiográficos predictivos de HTP o de aumentos en la presión arterial pulmonar, por lo cual sería útil conocer el comportamiento de estas variables a nivel del mar (Barranquilla) y en un ambiente hipobárico (Bogotá). En Suiza se realizó un estudio similar, en el cual se evaluaron algunos índices ecocardiográficos indicativos de HTP en caninos a nivel del mar (controles) y a un mismo grupo (n =19) entrenados a dos alturas diferentes; 700 msnm (n=10), 2500 msnm (n=19) dentro de estos algunos eran trasladados por unas horas a 3500 msnm (n=8) durante 6 meses (10,14) sin embargo, no se incluyeron la totalidad de variables ecocardiográficas indicativas de HTP ni completamente adaptados al ambiente hipobárico. Por último es importante resaltar que se deben aprovechar herramientas diagnósticas como la ecocardiografía, que es un método accesible, económico y no invasivo, del cual cada vez emergen nuevas aplicaciones. Es el caso del doppler tisular y el índice de distensibilidad de la rama derecha de la arteria pulmonar (4,21,22). Estos últimos, recién están cobrando un mayor valor en el ámbito de la cardiología veterinaria, por ende, resulta importante el enfoque de estudios en virtud de las nuevas tecnologías como se propone en este estudio. Actualmente en Colombia han venido aumentando el uso de estas herramientas como lo empezaron a realizar Álvarez y colaboradores en caninos saludables evaluando el índice de Tei (23), sin embargo no hay muchos estudios que describan el comportamiento particular del sistema cardiovascular en diferentes especies, ni en diferentes alturas como lo propone este estudio. MARCO TEÓRICO 1. FISIOLOGÍA DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR. 1.1. Historia de la Circulación pulmonar. La idea de la circulación pulmonar como es concebida actualmente ha pasado por muchos cambios a través de la historia de la humanidad y como bien lo expresa Michelakis aún continua albergando muchas incógnitas (24); desde Hipócrates (460 AC - 370 AC) el denominado padre de la medicina quien creía que el hígado y el bazo eran los órganos centrales en los cuales la sangre era producida, luego viajaba hacia el corazón para que la sangre fuera calentada o enfriada en los pulmones y la tráquea (25). Luego Erasistratus (304 - 250 AC) asignó nombres a los vasos sanguíneos - arteria pulmonar, venas pulmonares (26). Más adelante Galeno (130 - 210 DC), quien todavía pensaba que el hígado era el órgano principal para la producción de sangre, agregó la premisa de que las arterias y el ventrículo izquierdo y las venas junto con el ventrículo derecho tenían una diferencia en su contenido; aseguro que había dos sangres diferentes la “sangre espiritual” presente en el ventrículo izquierdo y arterias y la sangre venosa presente en el corazón derecho. La sangre espiritual nutria los órganos livianos y de textura delicada, por otro lado la sangre venosa nutria órganos pesados como el hígado (25). Adicionalmente, para Galeno la sangre pasaba del ventrículo derecho al izquierdo a través de unos poros invisibles presentes en el tabique interventricular, el corazón no era un musculo que tuviese función de bombeo, sino que la sangre pasaba a través de él y después se evaporaba o consumía por los órganos a través de un sistema abierto (26). Por muchos años los escritos de Ibn Nafis Damishqi (1210-1288 AD) nacido en Siria, permanecieron desconocidos; escribió muchos libros de medicina, pero su libro más famoso fue “Comentario sobre la anatomía del Canon de Avicena”. Este libro fue olvidado hasta 1924 cuando un médico egipcio M. Altatawi descubrió el manuscrito, este libro contiene la primera descripción de la circulación pulmonar (27), donde Ibn Nafis describió: que el paso de sangre desde el ventrículo derecho hasta el izquierdo no ocurre a través de una vía directa, no existen poros invisibles en el septo interventricular. Los pulmones están compuestos de partes en las cuales están los bronquios, una segunda parte con ramas arteriales venosas, la tercera por ramas venosas arteriales y todos están conectados a través de carne suelta porosa. Y por último describió: la sangre de la cámara derecha del corazón pasa a la vena arteriosa (arteria pulmonar), luego a la arteria venosa (vena pulmonar) y luego pasa a la cámara izquierda donde se forma el espíritu vital (25). Debido a esta descripción, hoy en día él es considerado por algunos como el padre de la fisiología circulatoria, incluso antes de William Harvey (25,27). Más adelante en el renacimiento, Leonardo da Vinci (1452-1512) fue uno de los primeros en oponerse a los dogmas anatómicos de Galeno. A diferencia de Galeno, da Vinci describió el corazón como un músculo y consideró las aurículas como cámaras cardíacas. Sin embargo, da Vinci fue influenciado algunas ideas de la anatomía galénica ya que dibujó las cuatro cámaras del corazón con poros invisibles para el paso de la sangre desde el ventrículo derecho al ventrículo izquierdo (26). En España, un filósofo teólogo llamado Miguel Servet (1511 - 1553) publicó un libro llamado “La Restitución del Cristianismo” donde se opuso a la teoría de Galeno, aseguro que la sangre debía pasar del ventrículo hacia los pulmones, donde se mezcla con el aire y pasa de nuevo hacia el ventrículo izquierdo (25,28). A pesar de que no es claro el como un teólogo llegó a dicha conclusión en la escuela de Padua, Italia se comienza a cuestionar aún más la idea Galénica de la circulación, como lo demuestran escritos de Realdo Colombo (1516-1559) y Andrea Vesalius (1514 - 1564) en donde se descarta la idea del paso de sangre por medio del septo interventricular y apoyan la idea del paso de sangre desde el ventrículo derecho hacia el pulmón (25,28). De la escuela de Padua también proviene una de las grandes figuras de la historia, William Harvey (1578-1657) quien en 1628 publicó su teoría de la circulación “Un estudio Anatómico del movimiento del corazón y de la sangre en animales” en el cual expuso abiertamente su idea de la circulación como un sistema cerrado y comprobaba (25,29): • Es la contracción del corazón la que coincide con el pulso, y que los ventrículos, como verdaderos sacos musculares, comprimen la sangre. • El pulso no es producido por las arterias que se agrandan y se llenan, sino porque las arterias se llenan de sangre y se agrandan. • No hay poros en el tabique interventricular. • La sangre en las arterias y en las venas es la misma sangre. • Que la acción de los lados derecho e izquierdo del corazón, aurículas, ventrículos y válvulas, es la misma, el mecanismo en ambos es para la recepción y la propulsión de líquido y no para el aire ya que la sangre en el lado derecho completamente mezclada con el aire todavía es sangre. • Que la sangre que se envía a través de las arterias a los tejidos no se usa por completo, sino que la mayor parte se extiende a través de las venas. • Que el punto de partida dinámico de la sangre es el corazón y no el hígado. Harvey propuso también que la sangre no se evaporaba del organismo, sino que pasaba del lado arterial hacia el venoso por medio de poros en los tejidos. Respecto a este tema, en cuanto a la circulación pulmonar, Harvey aludió a la posible presencia de los capilares pulmonares llamándolos “poros invisibles de los pulmones” adelantándose a Marcello Malpighi (1628 - 1694), un italiano pionero de la histología que con la ayuda del microscopio fue el primero en describir los capilares pulmonares y alveolos (28). En conclusión, para muchos las ideas de Harvey pusieron las bases para la cardiología moderna. El entendimiento de la circulación pulmonar y su función ha aumentado desde entonces con los descubrimientos sobre el oxígeno y la respiración de Lavoisier (1743 - 1794) (25) y más adelante con los estudios invasivos en animales vivos en la circulación mayor realizados por Stephen Hales (1677 - 1763) un clérigo ingles interesado en medir diferentes aspectos de la naturaleza contribuyó a nuestro conocimiento en la fisiología cardiovascular quien realizó mediciones de la presión arterial en caballos, perros y otras especies con columnas de vidrio verticales conectadas a la arteria carótida (30). Más adelante otros se aventuraron a realizar cateterismo en Medicina Veterinaria, Jean Claude Bernard (1813 - 1878) y Auguste Chauveau (1827 - 1917) inspirarían a un médico humano, Werner Frossmann (1904 - 1979) para realizar estudios de cateterismo en él mismo (30). Frossmann era un residente fascinado con el corazón y la circulación pulmonar, debido a la falta de apoyo de sus colegas planeó secretamente un experimento en el mismo: avanzo un catéter uretral a través de su vena ante cubital por 35 cm y toma una radiografía, halla la punta del catéter a nivel de la clavícula y luego avanza el catéter hasta su atrio derecho. Frossmann publica su experimento describiendo el primer cateterismo en un ser humano vivo (24,29). Al probar que el corazón derecho podía ser cateterizado de forma segura por una vena periférica, demostró a la comunidad científica que esto no acarreaba consecuencias fatales. Su contribución hizo posible obtener mediciones de la resistencia vascular pulmonar y de gasto cardiaco, los cuales son componentes críticos para definir la hipertensión pulmonar (29). 1.2. Historia sobre la hipertensión pulmonar. Durante el siglo XIX la comunidad médica comenzó a intrigarse por reportes de autopsias con anormalidades en las arterias pulmonares algunas de ellas con evidencia de arteriosclerosis, en 1891 un médico y patólogo alemán Ernest Von Romberg describió los hallazgos de lo que hoy se conocen como los de una hipertensión pulmonar primaria y lo nombró como “esclerosis vascular pulmonar” (24,29) Durante las primeras décadas del siglo XX surgieron diferentes posibles explicaciones para la hipertensión pulmonar. Uno de los contribuyentes más importantes en el avance de esta patología fue Abel Ayerza, profesor de medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien en 1901 describió el caso de un hombre de 38 años con síntomas respiratorios crónicos e historial de neumonías recurrentes; se presentó con tos, expectoración, disnea en reposo, cianosis central, taquipnea, taquicardia, hipertensión sistémica, estertores y sibilancias. Adicionalmente presentaba signos de falla cardiaca derecha (distención yugular, hepatomegalia, reflejo hepato -yugular positivo, ascitis y edema en miembros inferiores). Los exámenes de laboratorio revelaron una policitemia severa, el paciente murió 24 días después de la admisión al hospital. En la autopsia se encontró una hipertrofia del ventrículo derecho, atrio derecho dilatado y el ventrículo y atrio izquierdo de apariencia normal. En los cortes histológicos se encontró una hiperplasia de la capa media e íntima junto con un trombo obstruyendo el flujo sanguíneo. El Dr. Ayerza denominó eso como Negro cardiaco para diferenciarlo de otros síndromes cardiacos debido a la cianosis severa vista en estos pacientes (29). Los rápidos avances tecnológicos en el campo de la hemodinamia invasiva como resultado del experimento de Frossmann en el siglo XX, crearon un interés marcado en el tema de la medicina cardiopulmonar que dio como resultado en el inicio de una nomenclatura formal y clasificación de la hipertensión pulmonar (24). David Dresdale fue el primero en reportar en 1951 los perfiles hemodinámicos de pacientes con hipertensión pulmonar, lo que permitió la comunicación efectiva y la investigación referente a esta entidad. Dresdale también contribuyó al concepto central de la vasoconstricción en la hipertensión pulmonar y los efectos de los vasodilatadores (29). 1.3. Circulación Pulmonar. Comprendida entre el ventrículo derecho y el atrio izquierdo; funcional y estructuralmente la circulación pulmonar se compone de dos partes: la macrocirculación que incluye los lechos arteriales y venosos y por otro lado la microcirculación que corresponde a los capilares (31). Macrocirculación pulmonar. En caninos el tronco pulmonar parte desde un anillo fibroso ubicado el tracto de salida del ventrículo derecho y con un recorrido aproximado de 4 cm en caninos se divide en dos ramas; derecha e izquierda. La superficie medial del tronco pulmonar entra en contacto con la aorta y los dos vasos forman una ligera espiral al cruzarse oblicuamente (32,33). La arteria pulmonar derecha tiene aproximadamente 2 cm de largo y 1 cm de diámetro; deja el tronco pulmonar casi en ángulo recto y se dirige hacia la derecha de la línea media, donde primero está en contacto con la concavidad del arco de la aorta y luego con el bronquio derecho que es dorsal a la arteria (32,33). Su primera rama lobar (lobar craneal derecha) entra en el lóbulo craneal derecho del pulmón, aproximadamente 1 cm distal al origen de esta rama, el vaso se divide en una rama lobar media y una rama lobar caudal que proporcionan numerosos vasos que abastecen los lóbulos medio, caudal y accesorio del pulmón derecho. Por otro lado, la arteria pulmonar izquierda es más corta y ligeramente más pequeña que la arteria derecha. La arteria pasa entonces oblicuamente a través de la vena pulmonar procedente del lóbulo craneal y se divide desigualmente en dos o más ramas (33). La rama o ramas más pequeñas entran en la parte craneal del lóbulo craneal (ramificación lobar craneal izquierda). La gran rama lobar caudal entra en la masa del pulmón izquierdo, donde subdivide y llega a la parte caudal del lóbulo craneal y el lóbulo caudal del pulmón izquierdo (32). La arteria pulmonar es delgada, su grosor es un tercio del grosor de la aorta, su función de los grandes vasos es el transporte de la sangre desde el ventrículo derecho hasta la microcirculación. Esto ocurre con un alto flujo y pequeña resistencia, las presiones son 6 veces inferiores a las encontradas en la circulación sistémica (31,34,35). Según Meyer (31) la macrocirculación pulmonar puede ser dividida en una zona proximal y una distal. La primera esta formada por arterias gruesas elásticas, son voluminosas (150ml) y distensibles (entendida como la propiedad que tiene una estructura de cambiar su volumen, desplazando sus paredes cuando se aplica presión) y reciben en la sístole 2/3 del volúmen total de eyeccion ventricular (31). La zona distal está formada por pequeñas arterias musculares y arteriolas que son 10 veces menos voluminosas, poco distensibles y muy resistentes. Actúan como una barrera en la cuál se producen reflexiones de las ondas de presión amortiguándolas para la microcirculación (31). La otra parte de la macrocirculación pulmonar incluye las venas pulmonares, las cuales retornan la sangre proveniente de los pulmones hasta el atrio izquierdo. En total son 6 venas pulmonares, 3 provenientes de los lóbulos derechos y 3 de los izquierdos. Es común encontrar dos venas unidas antes de entrar al atrio izquierdo su distancia es usualmente de 1,5 cm y 5 mm de diámetro (32,33). El flujo pulmonar es el más pulsátil del organismo; existen dos modelos hemodinámicos que pretenden explicar el funcionamiento de la circulación, a pesar de esto, ninguno logra tener en cuenta la totalidad de variables involucradas (31). Un modelo pulsátil como el de la circulación pulmonar, incluye oscilaciones retrogradas procedentes del atrio izquierdo, oscilaciones producidas por los movimientos respiratorios y tracciones mecánicas relacionadas con el volumen pulmonar; sin embargo la aplicación de un modelo continuo de flujo es útil para una descripción funcional del sistema y sus fórmulas son aplicadas para el entendimiento de este. La Resistencia Vascular Pulmonar (RVP) está dada por la diferencia de presión de entrada y de salida del circuito pulmonar (Presión Arterial Pulmonar (PAP) menos la Presión del Atrio izquierdo (PAI)) sobre el flujo pulmonar, el resultado que arroja se puede expresar en mmHg/l/min (unidades woods), si se requiere expresarlo en dynas/seg/cm5 se debe multiplicar por 80 (36). 𝑃𝐴𝑃 − 𝑃𝐴𝐼 𝑅𝑉𝑃 = 𝑄𝑝 Cabe aclarar que la energía mecánica del miocardio generada en la sístole es transformada en energía cinética de aceleración en la sangre y en energía elástica de distensión en las paredes de las arterias de la zona proximal. Ambas serán restituidas en la diástole y utilizadas para vencer la resistencias de la zona distal (31). En cada sístole la presión arterial pulmonar alcanza un máximo de 20 a 25 mmHg (valores normales entre 13 y 26 mmHg), disminuye hasta la incisura del cierre de las valvulas, seguidas de un resalte dicrótico (dado por el retroceso elastico de la arteria pulmonar) y una disminución al final de la diástole de 6 a 16 mmHg, la presión media varia entre 8 y 20 mmHg. La presión del atrio izquierdo oscila entre 1 y 8 mmHg. Los valores de normalidad de la RVP son entre 12 y 100 dynas/s/cm5, una decima parte menos que la circulación sistémica lo que explica como la circulación pulmonar cumple con la misión de irrigar el pulmón con tan bajas presiones (35,37). La fórmula de Hagen-Poiseuille se utiliza para el cálculo de la Resistencia Vascular a partir extrapolación de leyes físicas que definen flujos laminares de fluidos newtonianos a traves de tubos cilindricos (36). 𝑙×𝜂×8 𝑅= 𝜋 × 𝑟! Donde R es Resistencia, 𝑙 es la longitud del tubo, 𝜂 es la viscosidad del líquido y r el radio del tubo. Dicha fórmula permite explicar la consecuencia que tiene la vasoconstricción - disminución del calibre (radio) de las arterias sobre el aumento de la resistencia ya que el r está elevado a la cuarta potencia. Por ejemplo un cambio del 10% en el radio resulta en casi un 50% de aumento en la resistencia (36). Las dos ecuaciones presentadas anteriormente hacen parte de un prototipo de flujo continuo, debido a la pulsatilidad y distensibilidad que caracteriza a la circulación pulmonar y al hecho de que la sangre no es un fluido newtoniano, dichos modelos proveen solo una aproximación, por lo que una descripción exacta del sistema es compleja (31,38). Un modelo que intenta aproximarse a la distensibilidad como otra importante característica del sistema es la ecuación de Linehan. Para esta ecuación se incluye la naturaleza intrínseca de las arteriolas pulmonares las cuales cambian 2% su diámetro por cada mmHg de incremento en la presión de distensión (36,39). (1 + 𝛼 𝑃𝐴𝑃𝑚)! ×(1 + 𝛼 𝑃𝐴𝐼)! 𝑃𝑉𝑅 = 5×𝛼×𝑄 Donde α es el coeficiente de distensibilidad expresado en porcentaje de incremento de diámetro por mmHg. Coeficiente que puede afectarse en patologías que afecten la pared arterial (36). Otro concepto que ha sido estudiado en la circulación pulmonar, considerándola como pulsátil es el de impedancia, la cual está definida como la relación entre presión y flujo (40). Dado que la diferencia entre la presión arterial sistólica y diastólica está en el orden del 40 y 50% de presión media y el flujo instantáneo varía en el ciclo cardiaco alzando incluso 0; la evaluación de este sistema debería ofrecer una relación calculable entre el flujo y la presión ambas pulsátiles (31,39). Para el análisis de las curvas de presión y volumen se aplica el análisis de Fourier para conocer la relación entre las fases de dos señales simultaneas (Figura 1); los armónicos de la presión y el volumen, dicha relación tiene magnitud y un ángulo y permite conocer la impedancia vascular, denominada PVZ (40). Este análisis es posible porque estas dos variables se comportan casi linealmente en la circulación pulmonar, es decir, una oscilación de flujo puramente sinusoidal produce una oscilación de presión puramente sinusoidal de la misma frecuencia (31). Microcirculación. En esta se desarrollan varias funciones: Intercambio gaseoso con el aire alveolar; intercambio de líquido y solutos micro y macromoleculares con el intersticio y la circulación linfática; captación, activación o inactivación de moléculas (p. eje: hormonas); filtrado mecánico de células, partículas o émbolos y reclutamiento de poblaciones celulares que participan en la defensa pulmonar (31). Figura 1 El uso del análisis de Fourier en relación a dos señales simultaneas de flujo y presión. Para cada armónico la amplitud y su diferencia de fase describe la relación de impedancia. Tomado y modificado de (40). Con frecuencia se describe a la microcirculación pulmonar como una lámina de sangre que rodea los alveolos, debido a que este contacto se da por medio de una membrana cuya superficie tiene aproximadamente 100 m2 y 1 𝜇m de espesor (31,35). En reposo, los eritrocitos gastan aproximadamente 0.75 segundos navegando en este lecho capilar, que contiene unos 80 ml de sangre. El tiempo total de circulación a través del sistema pulmonar es de 4 a 5 segundos (35,37). El volumen de sangre capilar está muy irregularmente repartido en los pulmones y tiende a acumularse en las partes más bajas; la presión arterial pulmonar en la porción superior del pulmón de una persona de pie es aproximadamente 15 mm Hg menor que la presión arterial pulmonar a nivel del corazón y la presión en la porción más baja de los pulmones es de aproximadamente 8 mm Hg mayor (34,35,41). Dichas diferencias de presión tienen efectos profundos en el flujo sanguíneo capilar a través de las diferentes áreas de los pulmones (35). Adicionalmente los capilares pulmonares son susceptibles a las presiones alrededor de ellos, es decir a las presiones alveolares. Para los vasos alveolares, la presión transmural (PTM) es la diferencia entre la presión dentro de ellos (Presión del capilar alveolar - PC) menos la presión del alveolo (Pa) (34,35). - Como se explicó anteriormente la PC depende también en alto grado de su posición vertical respecto a la posición del atrio izquierdo, entre mas alto el vaso, menor PC. Se calcula que por cada cm de ascenso vertical en el pulmón se disminuye 1 cm H2O de la PC (35,37). - La Pa varia con el ciclo respiratorio, es negativa durante la inspiración y positiva durante la espiración (34). Teniendo en cuenta lo anterior una combinación de una alta PC y un Pa negativo resulta en una dilatación de los vasos alveolares. Por otro lado una baja PC y un Pa positivo empujan los vasos aumentando su resistencia. A partir de estas diferencias se establecieron zonas pulmonares según el flujo sanguíneo como se representan en la Figura 2 (41): Zona 1. No hay flujo durante ningún momento del ciclo cardiaco. Esto se debe a que la PC en esta área del pulmón es muy baja y en este caso nunca es mayor que el Pa. Por otro lado la presión venosa (PV) es menor que la Pa y la PC. Las condiciones para esa zona no existen en una persona normal en reposo, sin embargo se puede dar si existe una disminución severa de la PC (como en una hemorragia) o con un aumento excesivo de la Pa como durante la ventilación con presión positiva (35,37). Zona 2. Esta zona se caracteriza por un flujo intermitente ya que en sístole la PC aumenta y sobrepasa la Pa, sin embargo en la diástole la PC es menor que la Pa y se interrumpe el flujo. En esta zona, la PC es mayor por el efecto hidrostático sin embargo la PV es aun baja y menor que la Pa. Estas condiciones están presentes en una persona de pie desde el ápex hasta la mitad del pulmón (34,35,42). Zona 3. En las regiones más bajas de los pulmones, desde aproximadamente 10 centímetros por encima del nivel del corazón hasta abajo, la presión arterial pulmonar tanto durante la sístole como en la diástole permanece mayor que la presión alveolar. Por lo tanto, hay flujo continuo a través de los la zona 3, esta se caracteriza porque la PV es ahora mayor que la Pa, hay un flujo continuo porque la PC permanece mayor que la Pa durante todo el ciclo cardiaco. Cuando una persona está acostada, ninguna parte del pulmón está a más de unos centímetros por encima del nivel del corazón. En este caso, el flujo sanguíneo en una persona normal es completamente el flujo sanguíneo de la zona 3, incluyendo los ápices pulmonares (34,35,41). Cabe aclarar de que a pesar de que se han hecho varios estudios en perros (43-45), las zonas pulmonares descritas por West no han sido delimitadas o descritas en caninos; aunque si se ha observado un comportamiento similar en perros en posición supina no se han realizado estudios en posición prona, la cual es su posición anatómica normal. Figura 2 Zonas pulmonares según West. Efectos de la gravedad y la presión alveolar sobre la perfusión pulmonar. Tomado de (41). 1.4. Ventilación Alveolar La ventilación es el movimiento de entrada y salida de aire al pulmón. El fin último de la ventilación pulmonar es renovar continuamente el aire en las zonas de intercambio gaseoso. La velocidad a la que el aire nuevo llega a estas áreas se denomina ventilación alveolar. Adicionalmente, cabe aclarar que parte del aire que entra al organismo, nunca llega a las vías de intercambio gaseoso sino que llena el espacio correspondiente a las vías aéreas altas como nariz, faringe y tráquea, dicho aire se denomina espacio muerto anatómico y comprende el 30% de la ventilación total (34,35). Algunos de los alveolos no son funcionales o sólo parcialmente funcionales debido al flujo sanguíneo ausente o pobre a través de los capilares pulmonares adyacentes, por lo tanto, desde un punto de vista funcional, estos alvéolos también deben considerarse espacios muertos, cuando estos son incluidos se habla de espacio muerto fisiológico (34). El Volumen Tidal (VT) o corriente es el volumen de aire que circula entre una inspiración y espiración normal; en caninos y felinos este valor oscila entre 10 y 15 mL/Kg (46). La frecuencia respiratoria normal en caninos depende de la raza, caninos de razas pequeñas oscila entre 24 y 36 rpm, mientras que en caninos de razas grandes oscila entre 18 y 30 rpm (47). Sin embargo bajo anestesia se toma como rango de referencia independientemente de la raza 20 a 30 rpm (46). Se define como volumen de minuto (V) la cantidad de aire movido por durante la respiración por minuto y se calcula de la siguiente manera: Volumen minuto (V) = Volumen Tidal (VT) x Frecuencia Respiratoria (FR) Según lo anterior un canino adulto sano tiene un volumen minuto aproximado de 200ml/Kg/min a 400ml/Kg/min (46). Este concepto es importante, debido a que la ventilación alveolar es uno de los principales factores que determinan las concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono en los alvéolos (35). Por otro lado, la ventilación alveolar es la cantidad de aire que llega a los alveolos y se define por el VT menos el volumen comprendido por el espacio muerto fisiológico (VD), si se multiplica por la frecuencia se obtiene el volumen de ventilación alveolar por minuto (VA) (41). VA = VT - VD Al igual que la circulación, la ventilación alveolar esta heterogéneamente distribuida y también es mayor en la base del pulmón, sin embargo tiene una cauda menos abrupta que la circulación (Figura 3). Para entender esta diferencia, es importante destacar que las presiones intrapleurales varían según la en punto en que se midan en posición vertical; esta es menos negativa en las regiones inferiores del tórax que dependen (llamadas por esto dependientes) más de la gravedad que en la parte superior (regiones no dependientes). Existe entonces un gradiente de la presión superficial intrapleural tal que por cada centímetro de desplazamiento vertical hacia abajo en el pulmón (de regiones no dependientes a dependientes) la presión superficial intrapleural aumenta en aproximadamente 0,2 a 0,5 cm H2O y se vuelve menos negativa (Figura 4) (35,38). Figura 3. Distribución Ventilación - Perfusión en el pulmón en posición erguida Tomado de (41). Figura 4. Presiones intrapleurales. Valores después de una respiración tranquila - Capacidad residual funcional. Tomado de (35). La influencia de este gradiente de presión superficial intrapleural sobre la ventilación alveolar regional se explica por su efecto sobre los gradientes de presión transpulmonar (Ptp) en las regiones superior e inferior del pulmón (38). Cabe aclarar que la presión transpulmonar es la diferencia entre la presión alveolar (PA) y la presión intrapleural (Ppl) (35). Dado que la presión intrapleural es más negativa en las regiones superiores del pulmón que en las regiones inferiores del pulmón, la Ptp (PA - Ppl) (Figura 4) es mayor en las regiones superiores del pulmón que en las regiones inferiores del pulmón. Debido entonces a la menor presión pleural en la región superior, estos alveolos tienen una Ptp más grande que en la región dependiente lo que hace que tenga un mayor volumen y dicha diferencia de volumen explica los cambios en la ventilación alveolar en zonas dependientes y no dependientes; un alveolo en la zona dependiente tiene mayor capacidad para aumentar su volumen con los cambios de presión durante el ciclo respiratorio (mayor distensibilidad) que aquellos en la zona no dependiente. En otras palabras, debido a que los alvéolos en las partes inferiores del pulmón tienen un mayor cambio en el volumen en el ciclo respiratorio están mejor ventilados que los alvéolos en regiones no dependientes como se demuestra en la Figura 5 (35,38). Figura 5 Resumen de las diferencias regionales en la ventilación (izquierda) y en la perfusión (derecha) en un pulmón en posición erguida. Tomado de (38). 1.5. Relación Ventilación - Perfusión En medicina humana se ha estudiado ampliamente la relación entre la ventilación y la perfusión debido a que de estos dos factores dependen los gradientes de concentración de oxígeno y dióxido de carbono; la ventilación alveolar lleva oxígeno a los pulmones y retira dióxido de carbono para ser eliminado en la espiración; la perfusión permite que la sangre desde la arteria pulmonar llegue al pulmón, sea retirado el dióxido de carbono y se sature con oxígeno. Por lo anterior, la PO2 alveolar y la PCO2 están determinadas por la relación entre la ventilación alveolar y la perfusión. En humanos, la ventilación alveolar (V) suele ser de 4 a 6 L/min y el flujo sanguíneo pulmonar (Gasto cardiaco - Q) tiene un rango similar y el V/Q para todos los pulmones está en el rango de 0,8 a 1,2 (38). Como se dijo anteriormente, las presiones parciales alveolares tanto del oxígeno como del dióxido de carbono se determinan mediante el V/Q (35,38): - Sí el V/Q en una unidad alveolar-capilar aumenta, el suministro de oxígeno relativo a su eliminación es más alto, al igual que la eliminación de dióxido de carbono relativa a su entrega. Por lo tanto, la PO2 alveolar se elevará y la PCO2 alveolar caerá. - Si el V/Q en una unidad alveolar-capilar disminuye, la eliminación de oxígeno con relación a su suministro aumentará y el suministro de dióxido de carbono en relación con su eliminación será mayor. Las variaciones regionales tanto de la ventilación como de la circulación generan también cambios en la V/Q en las regiones del pulmón. Resumiendo, en las partes más altas del pulmón la ventilación cae, también lo hace la perfusión pero con una forma más pendiente, como lo describe la Figura 3, por lo que el radio gradualmente incrementa con la altura aproximadamente a nivel de la tercera costilla y continua el incremento hacia dorsal (35,38). Aunque la circulación pulmonar es normalmente un sistema de baja resistencia en condiciones de reposo, tiene una notable capacidad para reducir aún más su resistencia; esta capacidad se debe a los mecanismos de reclutamiento y distensión de los vasos pulmonares (35). Bajo condiciones de reposo algunos capilares pulmonares están abiertos y conduciendo sangre, otros están abiertos pero no conducen cantidades sustanciales de sangre y otros están cerrados (35,38). En el primer mecanismo, el reclutamiento, se requiere una mayor presión de perfusión para abrir dichos capilares cerrados; a medida que la presión aumenta, entonces los vasos comienzan a abrirse. Del mismo modo, los capilares que antes habían estado abiertos pero no están conduciendo comienzan a transportar sangre. Cuanto mayor sea el aumento de la presión de perfusión, mayor será el número de vasos abiertos y conductores. Este reclutamiento de vías capilares paralelas adicionales reduce la resistencia vascular general (35,38). En la distensión, una vez que un vaso está abierto y conduciendo, hay aumento de la presión y así hará que el vaso se dilate. El efecto neto es una reducción en la resistencia pulmonar general. Aunque un aumento de presión puede simultáneamente reclutar y distender varios vasos, la distensión probablemente tiende a ocurrir más tarde; es decir, la distensión es el principal mecanismo para disminuir la resistencia en condiciones en las que la presión inicial ya era relativamente alta (35,38). 1.6. Ventrículo Derecho Funcionalmente el ventrículo derecho (VD) y la circulación pulmonar se encuentran estrechamente relacionados. A pesar de que las características del VD permiten acomodar grandes incrementos en el flujo, este no posee igual adaptación a aumentos de la pos carga (36). La adaptación del VD a incrementos en la pos carga es homeometrica - es decir se da un incremento de la contractilidad con dimensiones conservadas del VD para contrarrestar la disminución del volumen sistólico cuando aumenta la pos carga (también se denomina efecto Anrep), sin embargo el fallo de estos mecanismos ya sea por la rapidez o por la magnitud del aumento de la presión de la arteria pulmonar, resultan en un incremento de las dimensiones del VD (36,48). Según lo anterior, Naeije (36) define la falla cardiaca derecha como un síndrome con disnea y fatiga con eventual congestión sistémica causada por la insuficiente adaptación de la función sistólica (homeometrica - Anrep) ante incrementos en la pos carga para mantener el flujo del ventrículo derecho adaptado a la demanda metabólica. 2. Adaptaciones fisiológicas de la circulación pulmonar ante la exposición a las alturas de forma crónica. A nivel del mar la presión barométrica o atmosférica, entendida como la fuerza que ejerce el aire sobre la tierra es de 760 mmHg; a medida que aumenta la distancia sobre el nivel del mar esta presión es menor y a su vez disminuye la presión parcial de oxígeno. Esta disminución en la presión barométrica es la causa principal de todos los problemas relacionados con la hipoxia en la fisiología de las alturas (11). La presión barométrica total es el resultado de la suma de las presiones parciales de los gases presentes en la atmósfera, el oxígeno es el responsable del 21% de esta sumatoria, de tal forma que a nivel del mar la presión de oxigeno (PO2) es 159 mmHg, mientras que en Bogotá a 2600msnm, la presión barométrica esta reducida a 560 mmHg y una PO2 de 117 mmHg; consecuentemente el oxígeno tiene un 30% menos de presión a la altura de la sabana de Bogotá que a nivel del mar, determinando una menor PO2 en los capilares respiratorios (34,49). Según Bary y Pollard (50) las diferentes alturas causan diferentes cambios fisiológicos asociados y pueden clasificarse como: - Altura intermedia (1500-2500 msnm): Cambios fisiológicos detectables con saturación arterial de oxigeno de >90%. - Gran Altura (2500 - 3500 msnm) Enfermedad de altura es común con un ascenso rápido. - Muy alta altitud (3500 - 5800 msnm): Enfermedad de las alturas es común con un ascenso rápido y la saturación de oxígeno es < 90%. - Altura extrema (5800msnm): Hipoxemia marcada en reposo. Deterioro progresivo a pesar de una aclimatación máxima. No es posible la supervivencia permanente. El organismo puede tener cambios que aclimatan al individuo en poco tiempo con el fin de sobrevivir al ambiente, por otro lado los cambios que toman más tiempo para alcanzar una evolución del sistema se refieren a la adaptación del organismo (11,20). En algunos casos, la aclimatación involucra respuestas bifásicas; por ejemplo la frecuencia cardiaca inicialmente muestra un aumento, seguido de una caída a medida que pasa el tiempo en el ambiente hipobárico. El cambio puede incluir entonces dos respuestas opuestas en dos momentos diferentes (agudo vs crónico). Otro ejemplo de esto es la ventilación la cual aumenta seguida de cambios lentos en quemo receptores centrales y periféricos durante 1 - 20 días (42). Por ende, cabe aclarar que los cambios han sido observados en personas nativas de zonas altas y que los cambios observados en personas no adaptadas son en ocasiones opuestos a los observados en los adaptados a la altura. La adaptación a la altura implica cambios en el sistema de transporte de oxígeno y el sistema cardiovascular (20,51). Entre los cambios adaptativos del sistema de transporte de oxígeno se encuentra que las personas que viven en alturas desarrollan policitemia, una mayor saturación de Oxigeno (SaO2), mayor capacidad respiratoria, un mayor consumo de oxígeno e hipoventilación (11,20). En un principio, el estímulo hipóxico en la altura genera estimulación sobre los quemo receptores, hiperventilación y como consecuencia una disminución en la presión de CO2; en las primeras dos semanas se da un aumento del hematocrito (aunque no alcanza al hematocrito presente a los residentes permanentes de la altitud) (42). Por otro lado una vez adaptados como los residentes de la altitud, el organismo permite mantener dichos valores de CO2 con hipoventilación debido a que los quemo receptores se adaptan al estímulo hipóxico (42). La respuesta cardiovascular inicial a las alturas es caracterizada por un aumento en el gasto cardiaco con taquicardia sin cambios en el volumen sistólico, mientras que la presión puede incrementarse temporalmente (11,20). Después de unos días de aclimatación, el gasto cardiaco retorna a la normalidad pero la frecuencia cardiaca permanece elevada de tal manera que el volumen sistólico se disminuye, esta situación permanece estable en reposo durante el tiempo en nativos de la altura (11,42). Debido a que el gasto cardiaco retorna a niveles normales unos días después de la exposición a la hipoxia, debe haber un incremento de extracción de oxigeno por los tejidos; no se conoce por qué el organismo prefiere aumentar la extracción por encima de aumentar el gasto cardiaco (11). Hay un aumento en la actividad del sistema simpático pero una menor cantidad de receptores para estos (11); en la circulación pulmonar, la hipoxia genera un aumento la resistencia vascular pulmonar que se da a los pocos minutos de la exposición (20). Sin embargo el papel de la HTP en este proceso no ha sido claramente establecido (51). En un ambiente hipobárico o de hipoxia crónica, existe una relación directa entre los metros sobre el nivel del mar, el grado de hipoxia alveolar y la magnitud de la HTP (11) tal como se muestra en la gráfica de Peñaloza (Figura 6) (51). Figura 6. Relación entre el nivel del mar y la PAPm representada con una línea hiperbólica. A niveles por encima de 3500msnm conllevan a incrementos significativos en la PAPm. Hay dos excepciones, la PAPm en colorado (3100msnm) es mayor que la esperada para esa altura y la PAPm en Lhasa Tíbet (3600msnm) es menor a la esperada para esa altitud. Tomado de (51). La presión de la arteria pulmonar aumenta sin cambio en la presión de la cuña de la arteria pulmonar, se mantiene la función ventricular con índices inicialmente aumentados, luego preservados o ligeramente deprimidos de la función sistólica, un patrón de llenado diastólico alterado y presiones de llenado normales. Estas características se mantienen esencialmente durante toda la vida en personas nativas de las alturas (11). Una HTP leve o moderada es compatible con la vida normal en las alturas. Un grado severo de HTP se asocia con enfermedades. Igual sucede con la severidad de la policitemia que puede asociarse con patologías de la altura (51). Los residentes sanos de gran altitud muestran una excelente adaptación a su entorno, incluso algunos habitantes del Tíbet (4900msnm) sorprendieron cuando se encontraron niveles de PAP normal, niveles normales de músculo vascular liso pulmonar y una reactividad pulmonar mínima a la hipoxia (11,51). Se cree que dichas adaptaciones están asociadas con la alteración de la expresión genética, ya que la expresión de genes asociados con el control vascular y las reacciones a la hipoxia se han encontrado altas en los habitantes de altitud (11) junto con cambios adaptativos del sistema de transporte de oxigeno se sugiere que los nativos tibetanos han alcanzado una adaptación óptima a la altura que sigue un proceso de selección natural a través de milenios (20). Por otro lado estudios en Latinoamérica en habitantes de los andes sugieren que los indígenas andinos aún estarían inmersos en el lento proceso de adaptación que llevaría milenios ya que se ha encontrado que tienen mayor reactividad vascular hipóxica y la PAP es alta a diferencia de las personas que viven en alturas más bajas que ellos (51). En conclusión, estos hechos pueden indicar que una presión arterial pulmonar junto con una vasculatura pulmonar normal en residentes de la altura son evidencia de adaptación total. En contraste una elevada presion arterial pulmonar junto con engrosamiento de arterias pulmonares y arteriolas gruesas pueden evidenciar una adaptacion incompleta que es compatible con la vida en las alturas. Un severo grado de HTP esta asociada con enfermedades y riesgo de muerte sino es manejado como una condición clínica (51). Con respecto a los mecanismos celulares de la vasoconstricción de la arteria pulmonar se ha encontrado que se debe en parte a disfunción endotelial y activación simpática (52); más específicamente, dentro de los cambios observados se ha evidenciado un incremento de la presión en la arteria pulmonar y el mecanismo parece estar relacionado con la inhibición de canales de K+ sensibles a O2, provocando una despolarización del musculo liso vascular y activación de canales voltaje dependientes de Ca+2, aumentando la concentración de este ion resultando en vasoconstricción, sin embargo muchos de los mecanismos celulares involucrados no han sido dilucidados por completo (53,54). El proceso de vasoconstricción hipóxica puede reversarse respirando aire con una mayor concentración de oxígeno, sin embargo pacientes no adaptados a la altura que se exponen a esta por 2 a 3 semanas desarrollan hipertensión pulmonar que no es reversible completamente con oxígeno, lo que sugiere remodelación vascular de las arteriolas pulmonares que implica proliferación de las celulares musculares lisas y engrosamiento de la pared vascular (52). Por otro lado los valores de epinefrina y norepinefrina circulantes son 2 a 4 veces mayores en pacientes expuestos a la altura con respecto a aquellos que no (20). En el embrión, la vasoconstricción hipóxica tiene un rol reduciendo la perfusión hacia el pulmón con el fin de mejorar la entrega hacia la circulación sistémica. Se ha establecido que en adultos puede tener un rol en mejorar el balance V/Q para optimizar el intercambio gaseoso. Así que los vasos pulmonares tienen la capacidad de autorregular el flujo en respuesta a la ventilación alveolar de manera que en los alvéolos mal ventilados con bajas concentraciones de O2 se produce vasoconstricción para cambiar la perfusión a alvéolos mejor ventilados (55,56). La vasoconstricción hipóxica puede ser difusa o localizada, incluyendo un lóbulo pulmonar o todos los lóbulos, la habilidad para generar constricción depende del tamaño del área que se ha hecho hipóxica. Si todo el pulmón esta hipóxico entonces todos los vasos pulmonares generan vasoconstricción y la presión de la arteria pulmonar aumenta, entonces el ventrículo derecho aumenta la fuerza de contracción para superar el aumento en la resistencia arterial pulmonar, permitiendo que el gasto cardiaco y la entrega de oxígeno a los tejidos permanezca lo más normal posible (55,56). En condiciones normales, el endotelio logra mantener un equilibrio entre las funciones de reparación, crecimiento y el tono vascular. Sin embargo cuando hay hipertensión pulmonar por diferentes mecanismos, incluyendo el de la hipoxia crónica, aparece la disfunción endotelial la cual consiste en que dicho equilibrio se altera generando inflamación, vasoconstricción, agregación plaquetaria, hipertrofia de la pared media de las arterias pulmonares, entre otros (29,55,56). Los mediadores vaso activos más importantes y cuyas vías de señalización han sido más estudiadas son la vía del óxido nítrico - Guanilato Ciclasa - GMPc - PKC, la endotelina, la prostaciclina (PGI2), tromboxano y serotonina. El desequilibrio en dichas vías resulta en inflamación, proliferación del musculo liso de las arterias pulmonares y como consecuencia se desencadena la vasoconstricción, en algunos casos agregación plaquetaria y trombosis conllevando a la aparición de la hipertensión pulmonar (57). Existen diferencias entre especies en las respuestas ante los diferentes estímulos que sobrepone la altitud sobre en el organismo. Se han realizado estudios en aves, rumiantes, cerdos, caballos e incluso algunas especies silvestres (18,58). Tucker y Rhodes en 2001 recopilaron estudios de la adaptación del sistema cardiovascular a nivel pulmonar en las alturas en diferentes especies. Se centraron en dos tipos de cambios que condicionan el nivel de adaptación a las alturas; el primer factor es la cantidad de musculo liso vascular pulmonar y la segunda la ventilación colateral (58). En cuanto a la musculatura vascular pulmonar concluyeron que esta es una característica inherente a la especie, las vacas y los cerdos tienen una mayor cantidad de musculo liso en las arterias pulmonares, y los caninos y ovejas tienen una menor cantidad, aunque según algunos estudios puede variar deacuerdo a la raza en el como ocurre en las aves o rumiantes (18,58). Adicionalmente, la ventilación colateral es definida como la ventilación de estructuras alveolares a través de pasajes o canales que no pasan por las vías aéreas normales como poros inter-alveolares, comunicaciones alveolo-bronquiales o bronquios respiratorios accesorios (59). De manera similar, se han encontrado variaciones en la ventilación colateral entre las especies de tal forma que vacas y cerdos tienen poca ventilación colateral, en caninos un nivel amplio de ventilación y otras especies como los equinos tienen un nivel intermedio de ventilación (58). Glaus y colaboradores realizaron un estudio en el cual evaluaron la influencia de hipoxia hipobárica en el sistema cardiovascular en caninos que fueron llevados a 3500msnm y fueron ejercitados durante 7 horas y luego trasladados a 2400nsnm, repitiendo esta rutina durante 6 meses (10). Como se resaltó anteriormente los cambios que tiene el organismo en la altura dependen de si el organismo se ha adaptado a los cambios (visitantes o nativos de la altura), de factores genéticos, del tiempo en que se dio el ascenso y adicionalmente los cambios observados son mayores durante el ejercicio, por lo que el trabajo de Glaus posiblemente este influenciado por el trabajo físico al que fueron sometidos los individuos del estudio (20). Con el fin de interpretar de forma diagnóstica un valor obtenido mediante un examen es imprescindible conocer uno o más valores de esa magnitud, medidos en individuos similares con los cuales sean comparables, lo anterior puede ser definido como un valor de referencia biológico; un valor medido de una magnitud particular obtenido en un grupo de individuos con fines comparativos los cuales cumplen unos requisitos preestablecidos y así, se pueden establecer valores de referencia biológicos de individuos sanos o afectos de una enfermedad concreta (60,61). Sin embargo, la interpretación de dichos valores pueden variar según características individuales y el entorno de la población y deben tenerse en cuenta para no cometer errores basados en la normalización de dichos valores que pueden per se tener una explicación lógica - fisiológica y no patológica y el profesional médico no debería caer ingenuamente en dicho error (62). Por lo anterior conocer la variación de los niveles de la presión de la arteria pulmonar y otras variables relacionadas en función del entorno que en este caso está condicionada por el ambiente hipobárico es de suma importancia para la correcta interpretación de valores obtenidos en la clínica diaria. 3. HIPERTENSION PULMONAR 3.1. Definición La hipertensión pulmonar (HTP) es considerada un hallazgo fisiológico o un síndrome más que una enfermedad primaria; debido a que es el resultado de interacciones entre el flujo sanguíneo pulmonar (Gasto Cardiaco del ventrículo derecho), la resistencia vascular pulmonar y la presión pos capilar (que evidencia la presión del atrio izquierdo) (63). Se denomina HTP cuando la presión sistólica de la arteria pulmonar en reposo es mayor a 25 mmHg y la diastólica mayor a 19mmHg, aunque algunos autores manejan 30 y 15 mmHg respectivamente (7,63-65). 3.2. Clasificación. Debido a la variedad de fenómenos que pueden causar HTP, esta ha sido clasificada en diferentes ocasiones en medicina humana desde 1998, la última modificación fue realizada en el 2015 (65). En medicina veterinaria no se ha acuñado formalmente una clasificación pero algunos autores utilizan los 5 grupos establecidos en medicina humana, otros se refieren a las causas pos capilares y pre capilares o utilizan los términos causas primarias y secundarias (7). Los 5 grupos de la clasificación en medicina humana reúnen patologías que comparten características hemodinámicas y patológicas: Grupo 1- Hipertensión arterial pulmonar. En este grupo se incluyen patologías que aumentan el flujo por la arteria pulmonar como patologías congénitas que generan shunts (Defecto Interventricular, interauricular, el ducto arterioso persistente), las patologías en las que hay un aumento de la resistencia vascular como vasculitis/arteritis (infecciones con Dirofilaria immitis o Angiostrongylus vasorum) y las idiopáticas (2,7,66). Grupo 2 - Hipertensión pulmonar debido a enfermedades del lado izquierdo del corazón. En este grupo se incluye una de las cardiopatías de mayor prevalencia en medicina veterinaria, la enfermedad valvular crónica de la válvula mitral que incluye el 75 % de los casos de cardiopatías en medicina veterinaria en Norteamérica (67,68), se puede presentar también en casos de cardiomiopatía dilatada, fibrilación atrial y miocarditis crónica (7,63). La HTP relacionada a un aumento de la presión del atrio izquierdo se hace presente durante la progresión de la enfermedad hacia falla cardiaca. La falla se ha relacionado con disfunción sistólica, aunque se puede presentar solo con disfunción diastólica, de cualquier manera, la presión del atrio izquierdo genera activación neuro-hormonal; el sistema simpático, el eje renina angiotensina aldosterona, se libera el péptido natriurético auricular, aumentan los niveles de endotelina y de fosfodiesterasa 5 (5,63). Lo anterior desencadena vasoconstricción y una menor sensibilidad de la vasculatura pulmonar a vasodilatadores endógenos que crónicamente resulta en hipertrofia de la túnica media y engrosamiento de la capa íntima de las arterias pulmonares y estos cambios generan una disminución de la distensibilidad y un aumento de la resistencia al flujo generando el aumento de la presión en la vasculatura pulmonar (63). Grupo 3 - Hipertensión arterial debido a enfermedad pulmonar crónica y/o hipoxia. Entre algunas de las enfermedades respiratorias crónicas en caninos asociadas a HTP se encuentran el colapso traqueal, fibrosis pulmonar, neumonía, enfermedades traqueo bronquiales, síndrome braquiocefálico entre otras (1,5,7,69,70). Los efectos vasculares del endotelio permanecen en equilibrio por mediadores vaso activos potentes como el óxido nítrico, la prostaciclina, la endotelina 1 y la angiotensina. La disfunción endotelial resulta de cambios en la expresión y liberación de dichas moléculas. La disminución de la presión parcial de oxigeno resultante de procesos patológicos respiratorios crónicos genera cambios en el equilibrio endotelial resultando en vasoconstricción hipóxica y remodelación vascular y dando origen a la hipertensión pulmonar (71). Grupo 4 - Hipertensión pulmonar por trombo-embolismo crónico. En medicina humana la hipertensión pulmonar crónica tromboembolica se define cuando hay una presión arterial sistólica pulmonar mayor a 25 mmHg o diastólica de 15 mmHg en presencia de trombos o émbolos en las arterias pulmonares después de 3 meses de terapia con anticoagulantes (72). En medicina veterinaria no existe una clasificación similar. Sin embargo existen reportes de tromboembolísmo pulmonar con subsecuente aparición de hipertensión pulmonar en pacientes con anemia hemolítica, neoplasia cardiaca, enfermedades con pérdida de proteínas (nefropatía o enteropatía), hiperadrenocorticísmo e infecciones con Dirofilaria immitis (2,70). El mayor cambio asociado a la patogenia de esta enfermedad es la transformación fibrótica de los trombos arteriales conllevando a obstrucción mecánica y aumento de la resistencia vascular pulmonar (65,72). Grupo 5 - Hipertensión pulmonar debido a factores multifactoriales. Por definición la fisiopatología de este grupo es multifactorial (65). En medicina veterinaria algunos autores incluyen neoplasias o granulomas (2), mientras que otros no consideran que ninguna de estas pueda ser reconocida en veterinaria (7). 3.3. Signos Clínicos A excepción de pacientes con HTP secundaria a patologías congénitas, la mayoría de pacientes son pacientes de raza pequeña de edad media a avanzada, esta distribución puede deberse a la predisposición de las razas pequeñas a desarrollar enfermedad valvular crónica y enfermedades respiratorias crónicas (2,7,70). La historia clínica de los pacientes con HTP incluye reportes de tos, disnea, letargia, sincope o intolerancia al ejercicio (2,7,70) La HTP puede ser una condición leve y su diagnóstico puede darse en pacientes asintomáticos los cuales tienen solo un leve aumento en la presión de la arteria pulmonar y puede ser un hallazgo secundario en perros que acuden a consulta por otra enfermedad primaria que desencadena la HTP (70). Sin embargo en casos moderados a severos pueden evidenciarse en el examen clínico tos, cianosis, soplos en el hemitórax derecho con punto de mayor intensidad (PMI) en la válvula tricúspide con o sin soplo mitral, desdoblamiento del segundo sonido cardiaco o un aumento en la intensidad de estos, en algunos casos puede auscultarse un soplo diastólico en la base del hemitórax izquierdo PMI pulmonar o incluso en algunos pacientes (17%) puede no presentar soplo. A la auscultación pulmonar pueden haber sibilancias, estertores, aumento de los sonidos bronco vesiculares (2,7,70). Pacientes con falla cardiaca derecha pueden presentar depresión, letargia, déficit neurológico, caquexia, disnea severa, taquicardia, ascitis, distensión de las venas yugulares, edema subcutáneo, hepatomegalia y pulso débil (70,73). En casos de enfermedad tromboembolica pueden presentarse síntomas como vómito, diarrea, fiebre, estado mental alterado y epistaxis (70). 3.4. Diagnóstico Debido a que la HTP es considerada un síndrome, el objetivo en el diagnóstico de la HTP reside no solo en la identificación de esta y la cuantificación de la gravedad sino en identificar la etiología subyacente (2). El método de elección para el diagnóstico es el uso del cateterismo del lado izquierdo del corazón, sin embargo usualmente no es un método rutinario en la práctica clínica veterinaria (2,7). Por lo anterior, la ecocardiografía cobra vital importancia para identificar pacientes con HTP. Algunos test adicionales como la radiografía torácica, el electrocardiograma y algunos biomarcadores son herramientas diagnosticas adicionales que aportan información sobre la patología subyacente (2,7,64). Patología clínica La mayoría de hallazgos de laboratorio se relacionan más con la patología subyacente que directamente con la HTP, es común la presencia de cuadros con leucocitosis por estrés (70). Un artículo realizado por Johnson et al, describió los hallazgos de laboratorio encontrados en pacientes con HTP, el 28% de los pacientes tenían glóbulos rojos nucleados (un indicador de hipoxia) (70). El aumento de enzimas hepáticas puede relacionarse con las enfermedades que desencadenan hipoxia (ocasionando injuria hepática) o en casos más avanzados con falla cardiaca derecha (74). Se recomienda realizar gasometría con el fin de determinar la severidad de las anormalidades del intercambio gaseoso y el porcentaje de saturación de la hemoglobina. En el estudio realizado por Johnson et al., el 80% de los pacientes con HTP tenían hipoxemia, la presión parcial de oxigeno se encontraba disminuida y la presión parcial de CO2 se encontraba elevada (70). Es importante resaltar que valores de saturación de oxigeno por debajo de 95% reflejan grandes cambios en la concentración arterial de O2, por ende todo paciente con saturación por debajo de este valor requiere una gasometría arterial para evaluar con mayor certeza la oxigenación arterial (75) . Radiografía Torácica Aunque el diagnóstico de HTP no puede realizarse basados solamente en radiografía torácica (2) y no hay hallazgos patognomónicos, si puede sugerir la presencia de esta, adicionalmente este examen puede aportar información importante sobre patologías cardiacas y/o respiratorias asociadas a la HTP (7). Una HTP severa se asocia a cardiomegalia, agrandamiento del atrio y ventrículo derecho con el típico patrón de D invertida en las proyecciones ventro-dorsales y dorso-ventrales, en las vistas latero laterales hay un aumento del contacto cardio-esternal así como agrandamiento en la rama principal de la arteria pulmonar y tortuosidad de las ramas laterales (Ver Figura 7). En pacientes con falla cardiaca derecha la sobrecarga de volumen conlleva a un aumento del tamaño de la vena cava, hepatomegalia e incluso efusión pleural (2,7). Figura 7. Radiografías de tórax de un perro con Dirofilaria immitis. (A) Radiografía latero lateral. La arteria pulmonar del lóbulo craneal es mucho más grande que la vena del lóbulo craneal derecho, y hay un patrón alveolar localizado en el aspecto dorso-caudal del pulmón. La estructura radiopaca redondeada con círculo negro es un microchip de identificación. En (B) se realiza un zoom a la arteria pulmonar del lóbulo craneal derecho, la cual demuestra un claro agrandamiento (flechas negras) en comparación con la vena del mismo lóbulo (flechas blancas). En (C) la vista ventro dorsal permite evidenciar que la arteria pulmonar principal está dilatada, el ventrículo derecho aparece agrandado y hay opacidades alveolares irregulares en ambos lóbulos del pulmón caudal, más intensas en la derecha. En (D) la arteria pulmonar del lóbulo caudal derecho es tortuosa (flechas blancas). La vena no se puede ver debido al patrón alveolar en el lóbulo caudal derecho. El patrón alveolar en este perro es probablemente causado por tromboembolísmo debido a su distribución intensa y desigual. Tomado de (76). Pacientes del grupo 2 - enfermedades que aumenten la presión del atrio izquierdo, tienen cambios radiográficos de cardiomegalia y cambios típicos de falla cardiaca congestiva izquierda como infiltrados pulmonares perihiliares, aumento del ángulo de la bifurcación de la tráquea y dilatación de las venas pulmonares (7). Un estudio retrospectivo realizado por Mikawa et al, en el 2015 intentó establecer una relación entre medidas radiográficas y el diagnóstico de HTP; utilizando el índice cardio vertebral, una medida cuantitativa de la medición de la silueta cardiaca basados en el tamaño de las vértebras torácicas, se estableció una correlación del 85,9% entre la presencia de HTP y un contacto cardio-esternal de más de 3,3 vertebras y un eje corto mayor a 5,2 vertebras (77). La radiografía cobra especial importancia en pacientes con patologías respiratorias crónicas (grupo 3), en pacientes con tromboembolísmo pulmonar o incluso la presencia de enfermedades misceláneas (grupo 5) como metástasis cuyos hallazgos orientan al clínico para encontrar la patología primaria (2). Electrocardiografía Esta prueba no es sensible ni específica para el diagnóstico de la HTP sin embargo algunas anormalidades se relacionan con la presencia de la enfermedad; cuando la masa del ventrículo derecho aumenta, el vector total de despolarización se dirige hacia este lado y esto se evidencia con un cambio en el eje eléctrico medio - dextro eje (Ver Figura 8). Si el atrio derecho aumenta su tamaño se evidencia un aumento de la amplitud de la onda P, dicha anormalidad se denomina “P pulmonale” (2,7). Se han reportado casos de pacientes con HTP que desarrollan fibrilación atrial, taquicardia ventricular, ritmo idioventricular, complejos ventriculares prematuros, bloqueos AV de primer grado y bradicardia (2,7). Los cambios electrocardiográficos también pueden estar relacionados con el proceso primario subyacente; las bradiarritmias y los bloqueos auriculo-ventriculares pueden estar relacionados a un alto tono parasimpático resultante de enfermedades respiratorias, por otro lado cardiopatías del lado izquierdo pueden ser las causantes de disturbios eléctricos asociados al ventrículo y atrio izquierdos como extrasístoles, taquicardias o incluso fibrilaciones ventriculares y auriculares (2,73). C ard i ol og i a V e te ri n ari a C ol om b i a E C G R E POR T ID :86 B e b e Parra 16Ye ars M al e k g R ac e : U n k n ow n E x am .R oom : M e d i c ati on : HR :142 b p m D i ag n os i s In f orm ati on : C ard i ol og i a V e te ri n ari a C ol om b i a E C G R E POR T P :50 m s L e ad Of f (V 1,V 2,V 3,V 4,V 5,V 6) ID :65 T on y G al d i n e z 6M on th s M al e 20k g E x am .R oom : M e d i c ati on : PR :103 m s ***T h e f ol l ow i n g re s ul ts are f or re f e re n c e on l y *** HR :154 b p m D i ag n os i s In f orm ati on : Q RS :50 m s E x tre m e T ac h y c ard i a P :61 m s L e ad Of f (V 1,V 2,V 3,V 4,V 5,V 6) QT/ Q T c :181/279 m s A b n orm al Q W ave (I,aV L ) PR :99 m s ***T h e f ol l ow i n g re s ul ts are f or re f e re n c e on l y *** P/ Q R S/T :87/57/169 ° ST -T A b n orm al i ty (I,II,aV F) Q RS :68 m s Si n us T ac h y c ard i a w i th Si n us A rrh y th m i a R V 5/ SV 1:0.000/ 0.000 m V Pre m ature V e n tri c ul ar C on trac ti on QT/ Q T c :209 / 335 m s Sus p e c t L e f t Pos te ri or H e m i B l oc k R i g h t A tri al E n l arg e m e n t P/ Q R S/T :64/144/20 ° M ark e d R i g h t A x i s D e vi ati on Sh ort Q T In te rval R V 5/ SV 1:0.000/0.000 m V R e p ort C on f i rm e d b y :A l e j an d ra M arti n e z Re p I V 1 I V 1 II V 2 II V 2 III V 3 III V 3 aV R V 4 aV R V 4 aV L V 5 aV L V 5 aV F V 6 aV F V 6 0.67~ 100H z A C 60 25m m / s 10m m / m V L e ad Of f 2*5s  142 SE -601 1.32 SE M IP 1.6 A 0.15~ 100H z A C 60 25m m / s 10m m / m V L e ad Of f 11-09-2015 SE0M6: 2*5s  154 SE -601 1.32 19:22 PM IP 1.6 B Figura 8. A. Electrocardiograma de un canino normal. B. Electrocardiograma de un canino con hipertensión pulmonar, se observa p pulmonale (> 0,4mV) y desviación del Eje Eléctrico Medio hacia la derecha. La onda S > 0.05 mV en DI y >0.35 mV in D II. Cateterismo del Ventrículo derecho La circulación pulmonar está dada por una presión media de entrada (Presión Arterial Pulmonar media PAPm), una presión de salida correspondiente a la Presión del Atrio Izquierdo (PAI) y al flujo pulmonar (Qp). Según lo anterior y basados en la Ley de Ohm, que describe la Resistencia en términos de presión y flujo, se puede calcular la resistencia vascular pulmonar (RVP) de la siguiente manera (36): 𝑃𝐴𝑃𝑚 − 𝑃𝐴𝐼 𝑹𝑽𝑷 = 𝑄𝑝 La única forma de medir directamente la presión del atrio derecho (PAD), del ventrículo derecho (PVD) y la Presión de la arteria Pulmonar (PAP) es insertar un catéter a través de las venas periféricas hacia el atrio derecho (37). Por medio de catéteres conectados a manómetros externos (“Fluid filled catheters”) y termo dilución se calculan las presiones y el flujo respectivamente (36,78,79) Por otro lado, la medición de la presión del atrio izquierdo se dificulta por la incapacidad de introducir equipos directamente en esa zona; sin embargo la presión del atrio izquierdo (PAI) puede calcularse introduciendo el catéter desde el atrio derecho, pasando por el ventrículo derecho para finalmente llegar a la arteria pulmonar y hasta sus pequeñas ramas donde se inserta y el flujo se ocluye, la presión en este punto se denomina presión en cuña pulmonar (PCP), y debido a que estos vasos tienen una conexión directa con los capilares los cuales desembocan después vía venas pulmonares al atrio izquierdo, esta presión tiene una correlación directa con la PAI, de tal manera que cuando esta se aumenta en falla cardiaca, también lo hace la PCP (37,80). Lo anterior convierte a la evaluación hemodinámica por medio del cateterismo del ventrículo derecho en la prueba de oro para el diagnóstico de la HTP; no solamente permite medir directamente las presiones sistólicas y diastólicas de la arteria pulmonar, sino que también permite hallar la PAD, PVD, PCP y a partir de ellas calcular la resistencia vascular, el gasto cardiaco del ventrículo derecho y el compromiso de la función diastólica y sistólica del ventrículo derecho (2,7,36). Esta técnica también permite evaluar el efecto hemodinámico de sustancias endógenas y medicamentos vaso activos como el monóxido de carbono, el oxígeno, el sildenafil, el iloprost, el verapamilo entre otros. Dichos parámetros ayudan no solo al diagnóstico y clasificación de la enfermedad, también se realizan pruebas con medicamentos para identificar el medicamento que provea la mejor respuesta en términos de medición de la presión de la arteria pulmonar (2,7,11) . El método descrito anteriormente no es el único descrito para calcular la presión en cuña pulmonar; sin embargo algunos han mostrado ser menos precisos y otros poseen poca utilidad clínica. Debido a esto la ecuación antes descrita sigue siendo la más utilizada en el ámbito clínico (81). Debido al costo de los equipos y la necesidad de anestesia general, esta técnica usualmente no es asequible en la práctica veterinaria y conlleva un alto riesgo a perros con severo compromiso cardiovascular. Por lo anterior, otras técnicas con las cuales se puede estimar el nivel de HTP como la ecocardiografía cobran especial importancia para el diagnóstico de esta enfermedad (2,7,9). Ecocardiografía. La ecocardiografía es el método estándar, más común y menos invasivo para el diagnóstico de HTP en medicina veterinaria y puede ser utilizada para la evaluación de anormalidades de la forma y funcionamiento del ventrículo derecho (VD), y la arteria pulmonar (AP) así como el cálculo de algunos parámetros hemodinámicos (2,7). El uso de las diferentes tecnologías de ecocardiografía (modo m, doppler espectral y tisular) se recomienda para identificar el número máximo de hallazgos que soporten el diagnóstico, en especial aquellos pacientes en los cuales no se puede estimar el valor de la presión arterial pulmonar por medio de ecocardiografía doppler (2,7). Modo bidimensional - 2D. Los pacientes con HTP leve a moderada pueden no tener hallazgos evidentes en este modo; por otro lado cuando hay un mayor compromiso hemodinámico, los cambios son más severo y notorios como hipertrofia del VD (Figura 9) y agrandamiento del AD (7). La hipertrofia concéntrica se evidencia cuando hay incrementos en la resistencia la cual puede estar presente en pacientes con HTP debido a incrementos en la pos carga del ventrículo derecho, esto se ha evidenciado en principalmente en pacientes jóvenes antes del primer año de vida (Poser & Guglielmini, 2016; Boon, 2010). Es importante resaltar que este modo permite ver otras anormalidades como la presencia de trombos o incluso estadios adultos de Dirofilaria immitis (2). Figura 9. Modo B - Vista 4 cámaras eje largo - vista parasternal derecha. Evidencia de hipertrofia concéntrica del VD. Tomado de (82). Índice de Excentricidad del Ventrículo Izquierdo. El aplanamiento del septo interventricular (SIV) debido al exceso de presión en el VD que supera la del ventrículo izquierdo (VI) (Figura 10) se evalúa con el índice de excentricidad (IE) que compara los diámetros del ventrículo izquierdo en el eje corto en la vista parasternal derecha a nivel de los músculos papilares; Se evalúa el ancho del VI (D2) y se divide sobre la altura (D1), esa relación debe ser <1 durante la diástole, una mayor relación indica aplanamiento del septo interventricular (Figura 11) (82). Tai y Huang encontraron un índice de excentricidad en 40 caninos normales de 1,02 ± 0,04 (1). En medicina humana, según los lineamientos de la sociedad Americana de Ecocardiografía se utiliza la misma vista para observar el aplanamiento del septo interventricular junto a otras medidas en la pared del ventrículo derecho para evaluar los diferentes tipos de hipertrofia (concéntrica o excéntrica) (65). Figura 10 Modo B - Eje corto en músculos papilares en vista parasternal derecha. Hipertrofia de VD que genera aplanamiento de SIV. Tomado de (82). Figura 11. Eje corto en músculos papilares en vista parasternal derecha. Índice de excentricidad aumentado (>1) D2 /D1. Tomado de (82). Figura 12 Eje corto a nivel de la arteria pulmonar en vista parasternal derecha. Relación AP/Ao. No debe ser mayor a 1,15. Tomado de (82). Relación de Diámetro Arteria Pulmonar (AP) y Arteria Aorta (Ao). En pacientes con HTP moderada a severa presentan un aumento del tamaño de la arteria pulmonar se evidencia; ecocardiográficamente puede obtenerse una medida objetiva en la cual se compara el diámetro de la arteria pulmonar (AP) con el diámetro de la arteria aorta (Ao) y se calcula la relación AP:Ao, cuando este excede 1,15 indica agrandamiento de la arteria pulmonar (Figura 12) (7). Adicionalmente se puede observar un abombamiento de las cúspides de la válvula pulmonar en diástole y una mala coaptación de estas (82). Tai y Huang encontraron una relación de AP/Ao en 40 caninos normales de 1,00 ± 0,06 (1) mientras que Serres y colaboradores encontraron un promedio de 0,93 ± 0,09 en un n de 45 caninos (8). Función del ventrículo derecho La morfología y el movimiento del ventrículo derecho son complejos; está dividido estructural y funcionalmente en dos partes, el tracto de entrada (TE) y el tracto de salida (TS) que están separados por una gruesa banda muscular intracavitaria, la crista supra ventricular. Un segundo musculo intracavitario es la banda moderadora que va desde el septo interventricular hasta la pared anterior del ventrículo derecho, la parte apical del ventrículo derecho es muy trabeculada y virtualmente una parte inmóvil del ventrículo derecho (83,84). Durante la sístole en el TE hay un acortamiento longitudinal de la base al ápex y un movimiento radial hacia el septo y por último un movimiento circunferencial resulta en una rotación del ventrículo. Durante la fase de contracción isovolumétrica, el ventrículo se mueve en una dirección circunferencial controlada por las fibras subepicardicas. El acortamiento longitudinal que da paso a la eyección está controlado por fibras subendocardicas. El inicio de la eyección del TS se produce 25 ms después de la contracción del TE lo que proporciona un movimiento ventricular peristáltico (83). La función del ventrículo derecho se evalúa en diferentes modos con índices como el FAC, índice de Tei, TAPSE, el índice global tisular y la relación de ondas E y A tisular, los cuales se describirán más adelante. Fracción de Cambio de Área del Ventrículo Derecho. Dentro de la evaluación de la función sistólica del ventrículo derecho se encuentra el cálculo de la Fracción de Cambio de Área del ventrículo derecho (FAC por sus siglas en inglés) en la cual se halla el área del VD trazando el diámetro en sístole y en diástole (Figura 13) y luego se aplica la siguiente fórmula (82): !"#$ !" !! !"#$ !" ! FAC = !"#$ !" ! ×100 El FAC del VD representa un sustituto de la fracción de eyección de esta tomada desde una medida planimetrica en sístole y diástole. En medicina humana esta medida es realizada rutinariamente para la evaluación de pacientes con enfermedad cardiaca (84). A pesar de que se han hecho estudios evaluando la reproducibilidad de este parámetro, los valores en medicina veterinaria no han sido establecidos (85,86). Sin embargo en un estudio realizado en 80 caninos por Visser y colaboradores obtuvieron una media de 46% ± 6,57 (32, 83 - 62,25); en dicho estudio se encontró una correlación directa de esta medida con el peso y los autores advierten sobre el riesgo de utilizar este valor como rango de referencia debido a que aconsejan tomar una muestra de mínimo 120 animales y adicionalmente el rango del peso de la muestra era muy amplio y pudo afectar ese valor. Es importante también hacer énfasis en que esta medida puede afectarse de manera importante por la duración del ciclo cardiaco y respiratorio, sobretodo en presencia de la arritmia sinusal (85). Otro estudio realizado con una muestra de 69 animales arrojó una media de 46 ± 6,57% con un mínimo y máximo de 33,6 a 63,8% (4). A pesar de sus desventajas el FAC se ha correlacionado en medicina humana con mediciones en Resonancia Magnética y se toma como valor de referencia mínimo un 35% (84). Figura 13 Medida representativa del VD y el cálculo de FAC de una imagen en modo B. se obtiene la medición del área del VD en sístole (derecha) y diástole (izquierda). Tomado de (86). Modo M La sobrecarga severa del VD secundaria a HTP causa que las presiones diastólicas y sistólicas excedan las del ventrículo izquierdo lo que genera un aplanamiento del septo interventricular. En modo M puede evidenciarse esto obteniendo una imagen a nivel de los músculos papilares, donde puede identificarse movimiento posterior del septo en diástole, denominado movimiento septal paradójico (Figura 14) (82,87). Figura 14. Modo M de vista parasternal derecha eje largo a nivel de los músculos papilares. Flechas: movimiento septal paradójico. Se evidencia también el agrandamiento del VD. Tomado de (82). Excursión Sistólica del Plano Anular Tricuspideo La excursión sistólica del plano anular tricuspideo o TAPSE por sus siglas en inglés es una medida del desplazamiento del anillo tricuspideo en su porción lateral hacia la luz del ventrículo durante la sístole (Figura 15) (85); se considera un parámetro de la función sistólica del VD, en medicina humana tiene un valor pronostico en pacientes con falla cardiaca y se correlaciona inversamente con la severidad de la HTP de diferentes orígenes, un valor menor al rango de referencia se correlaciona con disfunción sistólica (7,86). El TAPSE tiene una relación curvilínea con el peso, en caninos se ha establecido la siguiente fórmula para establecer su valor normal (87): ! 𝐓𝐀𝐏𝐒𝐄 𝐜𝐦 = 0,17 + 0,52 (Peso)! Sin embargo en general se aceptan los siguientes valores: 0 - 10 Kg: 1 a 1.5 cm; 10 - 20 Kg: 1 a 1.5 cm; 20 a 40 kg: 1.5 a 2 cm (87). Visser y colaboradores reportaron un valor medio de 13,75 mm ± 3,41 y un rango de 8,53 - 25 mm en 80 caninos sanos (85). Una de las ventajas más importantes del TAPSE es que no requiere de imágenes sofisticadas ni tecnologías más avanzadas, en estudios en medicina veterinaria (86) y medicina humana ha mostrado baja variabilidad inter-observador (84). La desventaja es que el TAPSE asume que un desplazamiento en dos dimensiones de un segmento pequeño representa una estructura compleja de 3 dimensiones (84). Figura 15. Modo M del plano anular tricuspideo a nivel de la valva libre. Cálculo del TAPSE. Tomado de (86). Índice de Distensibilidad de la Rama derecha de la Arteria Pulmonar. En 2014 Venco y colaboradores realizaron el primer estudio para evaluar el Índice de Distensibilidad de la Rama Derecha de la Arteria Pulmonar (IDRDP) en pacientes con Dirofilaria immitis, la cual puede ser evaluada en modo M en una vista parasternal derecha comparando el diámetro en sístole y en diástole para evaluar la severidad de la hipertensión pulmonar. El índice de IDRDP representa el porcentaje de cambio en el diámetro de la arteria pulmonar a través del ciclo cardiaco y se calcula con la siguiente fórmula (22): DRDAP en diastole − DRDAP en sistole 𝐈𝐃𝐑𝐃𝐏 % = ×100 DRDAP en diastole Posteriormente en 2016 Visser y colaboradores realizaron un estudio para determinar el valor diagnóstico del índice de RPDA para predecir HTP comparado con otros índices ecocardiográficos en caninos; este índice mostró correlación con la regurgitación tricuspídea en caninos con HTP y se considera útil para el diagnóstico de esta patología en caninos con un valor de corte de 35%, por debajo del cual se considera como predictor de HTP (sensibilidad del 84% y especificidad del 95%) (4,7). Dicha medida puede realizarse en modo B (Figura 16) o modo M (Figura 17). Estudios realizados por Visser y colaboradores muestran un valor medio de 40,5% con un rango de 29,1 a 46,8 % en caninos sanos (n=69) (4). Mientras que otro estudio realizado por Venco y colaboradores (22) mostró una media de 43,7 con un rango entre 42,9 y 44,5 % en una muestra de 53 caninos. En dicho estudio se estableció que valores entre 35% y 28% se correlacionan con hipertensión pulmonar sistólica leve (30-55 mm Hg), con hipertensión pulmonar moderada (56-79 mm Hg) si está entre 27% y 23%, y con hipertensión pulmonar severa ( > 79 mm Hg) si el 22% o menos. Figura 16. Medición en modo B de la distensibilidad de la rama derecha de la arteria pulmonar en diástole (izquierda) y sístole (derecha). Tomado de (4). Figura 17. Medición en modo M del índice de distensibilidad de la rama derecha de la arteria pulmonar. Tomado de (22). Doppler La tecnología doppler espectral y color son hasta ahora las herramientas más importantes en la evaluación ecocardiográfica de pacientes con HTP ya que permiten evaluar el flujo por las diferentes cámaras y válvulas así como estimar cuantitativamente las presiones transvalvulares (7); la aplicación de la fórmula modificada de Bernoulli utilizando la velocidad máxima del jet de regurgitación de la válvula tricúspide o regurgitación pulmonar resulta en los gradientes de presión calculados entre el VD - AD y AP - VD respectivamente (70). 𝐆𝐫𝐚𝐝𝐢𝐞𝐧𝐭𝐞 𝐝𝐞 𝐏𝐫𝐞𝐬𝐢𝐨𝐧 𝐆𝐏 = 4 x Velocidad máxima ! Velocidad Pico de la Regurgitación Tricuspidea La insuficiencia tricuspídea es común en pacientes con HTP cuando la presión excede de 50 mmHg, aunque no hay un consenso en el valor umbral de presión, se acepta que la Velocidad Máxima de la Regurgitación Tricuspidea (TRmax) debe ser ≤ 2.8 m/s, por ende caninos con TRmax > 2.8, que corresponde a un valor de Presión Arterial Pulmonar sistólica (PAPs) de 36 mmHg lo que se considera como HTP. El valor normal de presión del atrio derecho es de 5 mmHg de tal forma que si se despeja la formula, la presión sistólica calculada de la AP con una TR máx. de 2,8 m/s es de (7,82): 𝐆𝐫𝐚𝐝𝐢𝐞𝐧𝐭𝐞 𝐝𝐞 𝐏𝐫𝐞𝐬𝐢𝐨𝐧 𝐆𝐏 = 4 x Velocidad máxima ! 𝑷𝒓𝒆𝒔𝒊ó𝒏 𝑽𝑫 − 𝑷𝒓𝒆𝒔𝒊ó𝒏𝑨𝑫 = 4 x 𝑽𝒆𝒍𝒐𝒄𝒊𝒅𝒂𝒅 𝑷𝒊𝒄𝒐 𝑹𝒆𝒈𝒖𝒓𝒈𝒊𝒕𝒂𝒄𝒊ó𝒏 𝒕𝒓𝒊𝒄𝒖𝒔𝒑𝒊𝒅𝒆𝒂 ! 𝑷𝒓𝒆𝒔𝒊ó𝒏 𝑽𝑫 − 𝑷𝒓𝒆𝒔𝒊ó𝒏𝑨𝑫 = 4 x 𝟐, 𝟖! 𝑷𝒓𝒆𝒔𝒊ó𝒏 𝑽𝑫 = 31 + 5 𝑷𝒓𝒆𝒔𝒊ó𝒏 𝑽𝑫 = 𝟑𝟔 𝒎𝒎𝑯𝒈 De esta forma calculando la presión del ventrículo derecho en sístole se aproxima dicho valor a la presión sistólica de la arteria pulmonar. Este índice ecocardiográfico es el que tiene mayor correlación con las medidas invasivas de la presión de la AP. Se ha utilizado este valor para estimar la severidad de la HTP. La exactitud de la medición del jet de regurgitación es importante para la estimación del gradiente de presión (GP). La estimación de la PAP por medio de este método también depende de la función del VD, pues una disfunción sistólica puede disminuir la velocidad. A pesar de estas limitantes la estimación de la PAP por medio de la regurgitación tricuspídea sigue siendo el método de elección para el diagnóstico de HTP (7,82). En la Figura 18 se puede observar un ejemplo de la medición con doppler continuo. Cabe recordar que la insuficiencia tricuspídea es considerada fisiológica en caninos, esto debido a que muchos la presentan sin tener una consecuencia hemodinámica o alteración patológica (88). Un estudio realizado por Schober y Hanno (69) comparó algunos índices ecocardiográficos de HTP con el cálculo de la presión de la arteria pulmonar por medio de este método; encontró TR en un 33% de la población de West Highland terrier n=14 y encontró una TR de 1,84 en promedio con un rango entre 1 y 3,05 m/s. Por otro lado en el mismo estudio se encontró un 31% de bóxer sanos con TR de los cuales se obtuvo una media de 2,73 m/s con un rango entre 2,66 a 3,01 m/s. En medicina humana, según los lineamientos de la Sociedad Americana de Ecocardiografía los valores son los mismos, de tal forma que un paciente es normal si tiene una TRmax menor a 2,8 - 2,9 m/s, asumiendo una presión del atrio derecho de 3 a 5 mmHg y por ende una Presión calculada de 35 - 36 mmHg. En medicina humana se proponen más lineamientos para una mejor estimación de la presión del atrio derecho (84). Figura 18. Medición de la velocidad pico de la insuficiencia tricuspídea, utilizada para calcular la presión sistólica de la arteria pulmonar. Tomado de (82). Figura 19. Perfil de la eyección por la arteria pulmonar con insuficiencia. Dicho valor se utiliza para calcular la presión diastólica de la arteria pulmonar. Tomado de: (89). Velocidad Pico de la Regurgitación Pulmonar El mismo principio, utilizando la fórmula de Bernoulli se puede aplicar si hay regurgitación en la válvula pulmonar (PR) (Figura 19) para calcular la presión diastólica. Una velocidad pico (PRmáx.) > 2,2 m/s (GP de 19 mmHg) se considera anormal y sugestiva de hipertensión pulmonar (2,7) (Kellihan & Stepien, 2010; Poser & Guglielmini, 2016). Perfil de flujo de Eyección de la Arteria Pulmonar Perfil del flujo de la arteria pulmonar puede cambiar con la presencia de HTP, se han descrito 3 tipos de perfiles: tipo 1 (normal) es simétrico y con forma de domo, tipo 2 (HTP leve) tiene una rápida aceleración y forma asimétrica, por ultimo hay un patrón tipo 3 (HTP severa) tiene una rápida aceleración y una muesca o forma mellada durante la desaceleración (2,7,82). El ejemplo de los 3 tipos de flujos se muestra en la Figura 20. Figura 20. Perfiles de flujo en una arteria pulmonar normal (A), con hipertensión pulmonar leve (B) y con hipertensión pulmonar severa (C). Tomado de (89). Tiempos de Aceleración y de Eyección de la Arteria Pulmonar La aceleración de la eyección por la arteria pulmonar puede ser evaluada cuantitativamente midiendo el tiempo de aceleración (AT), esta se correlaciona inversamente con la PAP; basado en un estudio realizado en West Highland Terrier se encontró que un AT ≤ 58 ms es consistente con HTP con una sensibilidad de 88% y especificidad del 80% (69). También se calculó la relación entre el tiempo de aceleración y el tiempo de eyección (AT/ET) (Figura 21), en el cuál se encontró un valor de corte de 0,31, un valor menor es consistente con HTP con una sensibilidad del 73% y especificidad del 87% (69). Serres y colaboradores realizaron la medición de estos índices en 45 caninos sanos, encontrando una media de AT de 93 ms ± 16 (52 - 120); y un AT/ET en la misma muestra de 0,46 ± 0,06 (0,3 - 0,62) (68). Figura 21 Perfil de flujo de la eyección de la arteria pulmonar. Se puede medir el tiempo de aceleración (AT) y el tiempo de eyección (ET). Tomado de: (89). Índice de Tei El índice de Tei de la actividad miocárdica es un valor calculado que combina valores de función diastólica y sistólica que permite evaluar cuantitativamente la función del ventrículo derecho. El índice de Tei se calcula con la siguiente formula: 𝐼𝑉𝐶𝑇 + 𝐼𝑉𝑅𝑇 Í𝒏𝒅𝒊𝒄𝒆 𝒅𝒆 𝑻𝒆𝒊 = 𝐸𝑇 Para aplicar la fórmula es necesario medir los tiempos de contracción y relajación isovolumétrica (IVCT, IVRT respectivamente) en los flujos transtricuspideo así como el tiempo de eyección en la válvula pulmonar (2). También se utiliza la siguiente fórmula para facilitar las mediciones ecocardiográficas: 𝑎−𝑏 Í𝒏𝒅𝒊𝒄𝒆 𝒅𝒆 𝑻𝒆𝒊 = 𝑏 En la Figura 22 se muestra el diagrama para el cálculo del índice de Tei donde “a” es el intervalo desde que termina el flujo tricuspideo hasta que comienza el siguiente (fin de la onda A y el inicio de la siguiente onda E) y “b” es el tiempo de eyección por la arteria pulmonar (2). Cabe aclarar que dicho índice también puede ser medido en el trazado del doppler tisular y doppler tisular color y sus valores pueden cambiar dependiendo de la metodología utilizada (87), en medicina humana los valores normales establecidos para los diferentes métodos son diferentes (84). Serres y colaboradores describieron un valor de corte de 0,25 como predictor de PHT en caninos con una sensibilidad del 78% y especificidad del 80%. En el mismo trabajo se realizó la medición de dicho índice por medio del trazado de doppler tisular color en 45 caninos sanos y se obtuvo un valor de 0,14 ± 0,10 (0,01 - 0,4) (68). Otro estudio realizado por Baumwart y colaboradores obtuvo una media con doppler pulsado de 0,22 ± 0,09 con un intervalo de confianza del 95% entre 0,15 - 0,25 (90). Una de las desventajas de este índice es que hay una alta variabilidad de las mediciones realizadas en un mismo individuo debido al cambio de latido a latido del intervalo RR (19). Figura 22 Dibujo esquemático de las mediciones obtenidas con la eyección de la arteria pulmonar y los flujos transtricuspideo. Tomado de (5). Doppler Tisular Índice Global Tisular y Relación Onda E y A tisular El doppler tisular ha sido utilizado para detectar elevaciones en la PAP basados en el movimiento del miocardio del ventrículo derecho. Los movimientos tisulares en la porción lateral del anillo tricuspideo son obtenidas para medir el pico sistólico (Stdi) y dos movimientos en diástole correspondientes al llenado ventricular (Etdi, Atdi) (Figura 23). Estas velocidades pueden reducirse por múltiples razones incluyendo HTP y disfunción sistólica del VD, se halla un Índice Global Tisular (GTDI por sus siglas en Inglés) con la siguiente fórmula (5): 𝐸𝑇𝐷𝐼 𝑮𝑻𝑫𝑰 = 𝑆𝑡𝑑𝑖 × 𝐴𝑇𝐷𝐼 Es importante aclarar que la mayoría de estudios que reportan valores de doppler tisular, lo hacen con valores obtenidos con Doppler Tisular color, el cual cuenta con un software de post-procesamiento de imágenes, de acuerdo a June Boon (91) este software tiene una mayor resolución temporal, por lo que sus valores son más acertados que los evaluados con TDI pulsado. Los valores de TDI obtenidos con el software son menores a los obtenidos con el pulsado. Debido a que en este estudio no contamos con el software de post-procesamiento esto debe tenerse en cuenta en la evaluación de los resultados. Serres y colaboradores evaluaron los índices tisulares de la pared lateral del anillo tricuspideo en pacientes con HTP y hallaron un valor de corte de 11,8 cm/s, por debajo del cual se define un parámetro compatible con HTP con una sensibilidad del 89% y especificidad del 93% para el GTDI (8). En el mismo estudio en 41 caninos sanos encontraron una media de GTDI de 18,5 ± 6,9 (6,2 - 36,3). En el estudio de Mercier y colaboradores midieron los índices de función del ventrículo derecho en caninos saludables jóvenes (edad 2,7 ± 0,7) y viejos (12,1 ± 1) con doppler tisular y encontraron una diferencia estadísticamente significativa en la relación de Etdi/Atdi entre los caninos jóvenes (1,13 ± 0,06) y los viejos (0,88 ± 0,04) (68). Figura 23. Doppler Tisular del anillo tricuspideo a nivel de la valva libre. Tomado de (89). Biomarcadores Se definen como alteraciones celulares, moleculares, bioquímicas o características biológicas que pueden ser medidas y evaluadas como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica (92). Un biomarcador entonces es una molécula que se obtiene fácilmente y al medirla puede ser útil en el diagnóstico o tratamiento de ciertas enfermedades (2,92). En los años recientes diferentes marcadores se han estudiado para discriminar entre los desórdenes cardiacos y respiratorios. Algunos de ellos como pruebas para la medición de troponina y los péptidos natriuréticos están disponibles para identificar HTP de origen pre y pos capilar (7,93). Otros marcadores como la endotelina están actualmente en investigación para determinar su posible utilidad clínica. Troponinas Las Troponinas son proteínas reguladoras que forman parte del aparato contráctil en el citosol de los miocitos cardiacos, un pequeño porcentaje de estas proteínas permanece libre en el citosol (2 - 8%) (93). Cuando hay injuria cardiaca, hay disrupción de la membrana celular y se liberan los componentes citosólicos por lo que se aumentan las concentraciones de TnI. Las Troponinas I y T son consideradas biomarcadores específicos de injuria cardiaca, en la práctica clínica se ha utilizado para discernir entre causas cardiacas o respiratorias en pacientes que presentan disnea (7,93). Teóricamente el uso de TnI ayudaría a diferenciar causas pre y pos capilares de HTP, en las cuales existiría alguna patología cardiaca a aquellas cuyas causas primarias no involucran al pulmón directamente de aquellas que si lo hacen (Clase III - Hipóxica) (2). A pesar de esto, existen patologías respiratorias como el síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad obstructiva crónica e incluso neumonía que conllevan a un aumento de TnI (93). Se han realizado estudios que comparan los niveles de TnI cuando hay patologías cardiacas y respiratorias; sin embargo se han obtenido resultados contradictorios y superposición de valores por lo que su uso es controvertido (7,93). Por otro lado, existen pocos estudios en medicina veterinaria cuyo objetivo se centre en hallar una relación entre HTP y niveles de TnI; un estudio realizado por Guglielmini en 2010 (64) en el cual compararon las concentraciones de TnI en perros con: HTP pos capilar (secundaria a enfermedad valvular mitral), HTP pre capilar, enfermedad valvular sin HTP y en sanos. Este estudio encontró niveles elevados de TnI en pacientes con HTP pre y pos capilar, sin embargo no lo hubo diferencias significativas de TnI séricos en caninos con enfermedad valvular, la cual lleva a falla cardiaca en estadios avanzados; por lo anterior se debe categorizar el nivel de falla cardiaca ACVIM 2009, clasificación utilizada en medicina veterinaria (67) para homogenizar la muestra ya que deberían estar aumentados los niveles de TnI en estos pacientes y no solo en pacientes con HTP. Por todo lo anterior y es necesario realizar más estudios con mayor población y enfermedades más específicas ya que diversas condiciones subyacentes causan injuria cardiaca y consecuente elevación de TnI. El tromboembolísmo pulmonar y la HTP causan sobrecarga de presión en el ventrículo derecho debido a un aumento de la resistencia arterial pulmonar y como consecuencia disminuyen la perfusión y oxigenación del miocardio (94,95). Estos cambios junto con la hipoxemia en pacientes con tromboembolísmo pulmonar pueden causar daño al miocardio y liberación de Troponinas. Adicionalmente, el embolismo pulmonar se ha asociado a infarto del ventrículo derecho confundiendo la interpretación de Troponinas elevadas en estos pacientes (94). En medicina humana si se han realizado estudios para determinar el pronóstico asociado a disfunción sistólica del VD en pacientes con HTP tromboembolica, los cuales han determinado que hay una mortalidad mayor en pacientes con TnI y TnT elevados (96-98). En medicina veterinaria hacen falta más estudios que evidencien la relación entre la medición de Troponinas y las diferentes causas de HTP. Péptidos natriuréticos Los péptidos natriuréticos son un grupo de proteínas relacionadas estructuralmente, en mamíferos las de mayor importancia y relación con el miocardio son el péptido natriurético auricular (ANP) y péptido natriurético cerebral (BNP) (93). Todos los péptidos son sintetizados como pre-pro hormonas y son procesados rápidamente para formar pro hormonas a su vez estas son divididas en dos partes, una parte inerte amino terminal - pro hormona y una parte terminal biológicamente activa (7,93). Estos péptidos están involucrados en el control del volumen plasmático y son liberadas por el miocardio atrial (ANP) o ventricular (BNP) como respuesta al estiramiento parietal. Péptido Natriurético Auricular La parte amino-terminal del ANP (NT-proBNP) es más estable que la porción activa (C ANP) ha sido el biomarcador mas estudiado en medicina veterinaria y es útil para diferenciar disnea de origen cardiaco de los no cardiogénicos (7), en falla cardiaca congestiva, los niveles de ANP se incrementan debido a la dilatación del atrio y el incremento en la frecuencia cardiaca (99) por lo que un aumento de este ha asociado con falla cardiaca (ya sea de origen derecho o izquierdo), un estudio de Kellihan et al., encontró asociación significativa entre los niveles de este biomarcador en pacientes con HTP y la regurgitación tricuspídea con la severidad de la enfermedad (100). Por otro lado se ha evidenciado la disminución de la concentración de este biomarcador después de la administración de pimobendan (inodilatador) y se ha asociado a la mejoría clínica de pacientes con enfermedad valvular (101). Debido a esto la elevación del NT-proBNP no se relaciona directamente con la presencia de la HTP sino que aumentan cuando hay disfunción ya sea del ventrículo izquierdo o derecho y disminuye proporcionalmente con la mejoría del paciente, por lo que tiene un valor pronóstico en pacientes con falla cardiaca (99,102). Cabe resaltar que pacientes con HTP de origen hipóxico (grupo III) sin graves compromisos funcionales del ventrículo derecho ni remodelamiento de las cámaras derechas no presentan elevación de este biomarcador (100). Endotelina -1 (ET-1) Estímulos generados por la angiotensina II, la vasopresina, hipoxia o estrés mecánico directo sobre la pared de los vasos sanguíneos desencadenan la liberación de pre-pro endotelina; dicha molécula es producida por numerosas células incluyendo las vasculares endoteliales, las células musculares lisas, células epiteliales, macrófagos, fibrocitos, miocitos entre otras (93). Una vez libre esta molécula es dividida dos veces hasta su forma activa ET-1, esta proteína afecta el sistema cardiovascular de forma compleja, ya que afecta una variedad de receptores induciendo una intensa y sostenida vasoconstricción e incremento en la inotropia (93,103). La ET 1 estimula la proliferación de las células musculares lisas de la vasculatura pulmonar y promueve la remodelación vascular, hipertrofia de los miocitos cardiacos y activación de los fibroblastos cardiacos, todo lo anterior conlleva a remodelación patológica del corazón (93,104). Su medición es comúnmente realizada en sangre, sin embargo sus niveles han sido evaluados en el aire exhalado condensado en humanos (103). La concentración plasmática de ET-1 esta incrementada en humanos y perros con falla cardiaca congestiva (104). En un estudio realizado por Rubens et al., una fuerte correlación fue encontrada en humanos entre la resistencia vascular pulmonar, la presión arterial media de la arteria pulmonar y los niveles de ET-1 en sangre (103) y estudios recientes refuerzan este hallazgo y lo correlacionan con el pronóstico de la enfermedad (7). Sin embargo, niveles elevados de ET -1 se han encontrado en pacientes con otras enfermedades como cáncer de pulmón neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo y asma; hasta ahora se desconoce si este aumento se debe a la patogénesis directa de estas enfermedades o es una secuela de ellas (7,93). En caninos se han encontrado elevaciones en pacientes con diabetes, Cushing y falla renal (93). Debido a esto las elevaciones de la ET-1 no son específicas para HTP y sus resultados deben ser interpretados con precaución, pues su elevación debe estar correlacionado con otros hallazgos clínicos y patologías subyacentes (93). La medición de ET-1 no se realiza de forma rutinaria en medicina veterinaria y no ha sido validada en perros o gatos; adicionalmente la disponibilidad de test comerciales es poca (en Estados Unidos, nula en Latinoamérica) y el aumento sérico en otras enfermedades hace que su uso actualmente sea restringido (93,104). Hacen falta más estudios para conocer la utilidad clínica en la práctica diaria. 3.5. Tratamiento La hipertensión pulmonar refleja anormalidades en el equilibrio en que se mantienen varias vías de señalización cuyo fin común termina en hipertrofia de la túnica media, proliferación de la íntima y disminución de la distensibilidad vascular en el lecho arterial pulmonar. El tratamiento de la HTP se centra en estas anormalidades. El objetivo del tratamiento es mejorar la calidad de vida disminuyendo los signos clínicos como la intolerancia al ejercicio, disminuir la presión arterial pulmonar y el trabajo del ventrículo derecho (2). Debido a que la HTP puede ser secundaria a otros procesos de enfermedad el primer paso del tratamiento debe guiado a eliminar o mejorar la causa subyacente; ya sea falla cardiaca, tromboembolísmo pulmonar, enfermedades respiratorias crónicas o Dirofilaria immitis (2,7). Si la causa es idiopática la modulación de la presión arterial pulmonar a través de vasodilatadores pulmonares debe ser implementada junto con terapia de soporte (oxigenoterapia). Los fármacos vasodilatadores están dirigidos a modular las diferentes vías de señalización; antagonistas de receptores de endotelina, análogos de la prostaciclina, inhibidores de fosfodiesterasa (involucrados en la vía del Óxido Nítrico); a pesar de que en medicina humana son ampliamente utilizados no todos han sido investigados en medicina veterinaria (2,7). Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 son vasodilatadores potentes que actúan a través del incremento intracelular de la guanosina monofosfato cíclica lo que resulta en un aumento de la relajación del musculo liso vascular mediada por el óxido nítrico (7,105). Dentro de este tipo de medicamentos se encuentra el sildenafil y el tadalafil (2). Actualmente en medicina veterinaria el sildenafil es el vasodilatador arterial pulmonar más comúnmente utilizado; en 2007 Kellum y Stepien investigaron la respuesta al tratamiento con sildenafil en 22 pacientes caninos con HTP; evaluaron parámetros ecocardiográficos, estado clínico y hallazgos radiográficos. Encontraron una evidente mejoría clínica sin embargo los índices ecocardiográficos no tuvieron cambios significativos después del tratamiento con sildenafil, adicionalmente no se presentaron eventos adversos en ninguno de los pacientes (19,105). Sin embargo, en un estudio similar realizado en 13 pacientes con HTP, si se encontró una disminución de la presión arterial pulmonar calculada con índices ecocardiográficos (106). Por otro lado el tadalafil fue reportado en un paciente con HTP severa, con evidente mejoría clínica sin embargo el paciente desarrolló hipotensión sistémica y el propietario decidió la eutanasia, por lo que hacen falta más estudios que permitan evaluar su uso a largo plazo en caninos (107). Más recientemente el pimobendan, un inodilatador frecuentemente utilizado en medicina veterinaria para el tratamiento de falla cardiaca por enfermedad valvular crónica ha sido implementado en la terapia de HTP y ha mostrado efectos clínicos benéficos cuando el mecanismo de la hipertensión es pos capilar (2,101). El pimobendan es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 3, sin embargo no se ha estudiado su efecto en pacientes con HTP de origen pre capilar ni causas como hipoxia crónica. OBJETIVOS Objetivo general. Describir por medio de ecocardiografía las características funcionales de la arteria pulmonar y el ventrículo derecho en caninos adultos saludables a nivel del mar (Barranquilla, Colombia) y a 2600 msnm (Bogotá, Colombia) con el fin de identificar posibles diferencias entre estas. Objetivos específicos. • Describir los índices ecocardiográficos del ventrículo derecho en modo B en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Describir los índices ecocardiográficos de la arteria pulmonar en modo B en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Describir los índices ecocardiográficos del ventrículo derecho en modo M en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Describir los índices ecocardiográficos de la arteria pulmonar en modo M en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Describir los índices ecocardiográficos del ventrículo derecho con Doppler en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Describir los índices ecocardiográficos de la arteria pulmonar con Doppler en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Describir los índices ecocardiográficos del ventrículo derecho con Doppler Tisular en caninos adultos saludables a nivel del mar en la ciudad de Barranquilla y a 2600msnm en la cuidad de Bogotá, Colombia. • Identificar diferencias de los índices ecocardiográficos de la arteria pulmonar en caninos saludables encontrados a nivel del mar en Barranquilla y a 2600 msnm en Bogotá. • Identificar diferencias de los índices ecocardiográficos del ventrículo derecho en caninos saludables encontrados a nivel del mar en Barranquilla y a 2600 msnm en Bogotá. METODOLOGÍA 1. Tipo de estudio El presente estudio pretendió medir los índices ecocardiográficos asociados a la presión de la arteria pulmonar y función del ventrículo derecho en caninos sanos en dos ambientes donde la presión atmosférica es diferente diferentes; a la altura de Bogotá (2600msnm) y en Barranquilla (a nivel del mar) en un momento determinado. De acuerdo a Sampieri y colaboradores (108) es una investigación no experimental debido a que no hay manipulación al azar de los investigadores sobre las variables ecocardiográficas y las características del ambiente son inherentes a la población escogida. Por la dimensión temporal es un estudio transversal que intenta describir las diferencias en los índices ecocardiográficos de la arteria pulmonar y funcionamiento del ventrículo derecho en una población de perros saludables en dos alturas diferentes; en Barranquilla a nivel del mar y en la cuidad de Bogotá a 2600 msnm. 2. Población Se escogieron caninos dolicocefálicos sanos del mismo grupo etario (3 - 7 años de edad), de entre 10 y 20 kg de peso, sin distinción de sexo que hubiesen permanecido toda su vida en su cuidad actual de residencia. Debido a que no se realizó ningún procedimiento invasivo ni doloroso no se requiere el uso de ningún tipo de medicamentos y este procedimiento está acorde con la resolución 8430 de 1993 la cual establece las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud (Título V - Investigación biomédica en animales). Adicionalmente se aseguró que durante los procedimientos realizados se cumpliera lo dispuesto en la ley 84 de 1989 sobre la protección y el bienestar animal. Para asegurar el estado de salud de los perros se inició tomando datos de su historial médico (aportados por el propietario), además, se realizó a todos los perros examen clínico general (peso, características de las membranas mucosas, tiempo de llenado capilar, auscultación cardiorrespiratoria, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, palpación abdominal y de nódulos linfáticos superficiales, características del pulso femoral y temperatura corporal); Adicionalmente se tomó la presión arterial sistémica, electrocardiograma y una muestra de sangre para evaluar cuadro hemático y creatinina y a los caninos en barranquilla una prueba de Dirofilaria immitis, debido a que en Bogotá no existe el mosquito vector de Dirofilaria immitis y las condiciones climáticas no favorecen su crecimiento no se exigirá dicha prueba. Criterios de inclusión. - Caninos dolicocéfalos sin distinción de sexo. - Caninos saludables de 3 a 7 años de edad. - Caninos sin anormalidades en el cuadro hemático. - Caninos con peso entre 10 y 20 Kg de peso. - Haber nacido y vivido en el lugar donde se encuentran (Barranquilla - Bogotá). - Caninos con presión Arterial sistémica dentro de rangos normales. - A los pacientes en Barranquilla se exigió una prueba de Dirofilaria immitis con un tiempo de anterioridad de máximo 6 meses. Debido a que en Bogotá no existe el mosquito vector de Dirofilaria immitis y las condiciones climáticas no favorecen su crecimiento no se exigirá dicha prueba. - Caninos que tengan un cuadro hemático reciente o que los dueños permitan la toma de un cuadro hemático reciente. Criterios de exclusión. - Caninos que tengan algún signo de enfermedad sistémica, presencia de signos clínicos relacionados con enfermedades cardiovasculares, pulmonares o sistémicas en general. - Presencia de arritmias patológicas, hipertensión arterial sistémica, insuficiencia mitral, aortica u alguna otra anormalidad ecocardiográfica. - Anormalidades en cuadro hemático que reflejen anemia ni infecciones agudas o crónicas. - Caninos que hayan cambiado su ciudad de residencia (deben haber vivido siempre en el lugar de residencia actual). - Razas braquiocefálicos como: Bulldog inglés, Bulldog francés, Bóxer, Boston terrier, Pug, Pequinés, Shih Tzu, Lhasa Apso (109). - Razas con predisposición a Fibrosis Pulmonar idiopática: West Highland Terrier (110). Definiciones Operativas: - Las mediciones del cráneo definen a los perros como braquicefálicos, dolicocefálicos y mesocefálicos, y actualmente no hay consenso sobre qué medidas son estándar. En general las razas braquicefálicas tienen una anquilosis temprana en el cartílago epifisiario del cráneo, que conduce a la condrodisplasia del eje longitudinal del cráneo. Este rasgo ha sido propagado por los criadores a pesar de que conlleva a una anatomía que dificulta la respiración. - Hipertensión Arterial Sistémica: Valores por encima de 150 / 90 mmHg (111). - Valores hematológicos de referencia: Tabla 1. Valores de Referencia utilizados en la clínica de Pequeños Animales de la Universidad Nacional. Parámetro Valor de Referencia Cuadro hemático Hematocrito (%) 38 - 52 Hemoglobina (gr/dL) 8 - 15 Proteínas Plasmáticas Totales 6 - 7,8 (gr/dL) Plaquetas (10*3 /uL) 140 - 461 Leucocitos(10*3 /uL) 6,7 - 16,7 Neutrófilos (%) 56 - 85 Linfocitos (%) 10,0 - 40,0 Eosinófilos (%) 0-9 Monocitos (%) 0-6 Bandas (%) 0-4 Basófilos (%) 0-2 El hematocrito (Hto) mide el volumen de glóbulos rojos en comparación con el volumen total de sangre (glóbulos rojos y plasma) y se expresa en porcentaje (112). El hematocrito normal para caninos en Bogotá (113) es del 38 al 52%. La hemoglobina (Hb) es la proteína contenida en los glóbulos rojos que es responsable del suministro de oxígeno a los tejidos. Para asegurar una oxigenación tisular adecuada, se debe mantener un nivel de hemoglobina suficiente. La cantidad de hemoglobina en la sangre total se expresa en gramos por decilitro (g / L). El nivel de Hb normal en reportada en caninos es de 80 a 150 g/L en Bogotá (113). Los índices eritrocitarios incluyen: El volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentración de hemoglobina corpuscular (CHCM) fueron introducidos por primera vez por Wintrobe en 1929 para definir el tamaño (VCM) y el contenido de hemoglobina (HCM, CHCM) de los glóbulos rojos. Los índices de glóbulos rojos, estos valores son útiles para dilucidar la etiología de las anemias (114). La variación en el tamaño de los glóbulos rojos (anisocitosis) se puede cuantificar y expresar como el ancho de distribución de glóbulos rojos, RDWCV por sus siglas inglés como el índice de morfología de glóbulos rojos. La distribución de tamaños de una población de células se representa gráficamente mediante los histogramas de glóbulos rojos (curvas Price-Jones). Los índices de glóbulos rojos se pueden calcular si se conocen los valores de hemoglobina, hematocrito (volumen de células empaquetadas) y recuento de glóbulos rojos como se indica a continuación (114). VCM = (Hto / Eritrocitos) x 10 HCM = (Hb/ Eritrocitos) x 10 CHCM= (Hb/Hto) x100 RDWCV = (Desviación estándar del VCM ÷ VCM) × 100. 3. Protocolo. Los caninos de Bogotá fueron escogidos de los perros sanos que cumplan con los demás criterios de inclusión que llegan a esterilización o castración a la Clínica de Pequeños Animales de la Universidad Nacional de Colombia. Por otro lado en la ciudad de Barranquilla en la Clínica Veterinaria MasterVet fueron escogidos aquellos pacientes que acudan a consulta general, esterilización o vacunación y que cumplan con los criterios de inclusión antes nombrados para ser considerados dentro del estudio. Para asegurar la sanidad de los perros, se inició tomando datos de su historial médico, después se tomará una muestra de sangre para obtener un cuadro hemático y Creatinina (en el caso de Bogotá, estos exámenes son necesario para los pacientes que van a ser esterilizados o castrados, en el caso de Barranquilla fue añadido a la consulta general de los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión) es importante que el propietario debe conocer el historial completo de su mascota. A los caninos en barranquilla una prueba de Dirofilaria immitis, debido a que en Bogotá no existe el mosquito vector de Dirofilaria immitis y las condiciones climáticas no favorecen su crecimiento no se exigirá dicha prueba. Además, se realizaró a todos los caninos un examen clínico general; características de las membranas mucosas, tiempo de llenado capilar, auscultación cardiorrespiratoria, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, palpación abdominal y de ganglios linfáticos superficiales, características del pulso femoral y temperatura corporal, Electrocardiografía (Electrocardiógrafo - Edan 601 C) y medición de presión arterial (Suntech Vet 20). Posteriormente como se describe más adelante se realizó una ecocardiografía a los individuos que cumplian con los criterios de inclusión. Toma de Variables ecocardiográficas (Ver Tabla 1). Todas las mediciones fueron obtenidas por un médico veterinario con experiencia en ecocardiografía y se consignaron en el formato presente en el Anexo 3. Se realizó un estudio ecocardiográfico completo en decúbito lateral derecho e izquierdo de acuerdo con las recomendaciones del ACVIM para este estudio (115). El examen se realizó sobre una colchoneta especial para ecocardiografía para obtener todas las imágenes necesarias y posteriormente realizar las mediciones, se resuró la zona entre los espacios intercostales 3 y 6 en la zona ventral para un mejor contacto con la piel. Las imágenes fueron obtenidas usando equipo de ecocardiografía (Terason 3200T), con transductor phased array pediátrico de 3 - 9 MHz según el peso del animal. Para obtener los primeros índices se ubicó el animal en decúbito lateral derecho en donde se midieron: - Índice de excentricidad (IE - corte a nivel de los músculos papilares, eje corto). - La relación de diámetros de la Arteria Pulmonar y la Arteria Aorta (AP/Ao). - El porcentaje de colapsabilidad de la rama derecha de la arteria pulmonar (RPAD): (Diámetro máximo en sístole de la rama derecha de la arteria pulmonar - diámetro mínimo en diástole/diámetro en sístole máximo de la rama derecha de la arteria pulmonar) * 100. En el eje parasternal izquierdo en sus ejes largos se midieron: - Fracción de área de cambio del Ventrículo Derecho (FAC). - Excursión sistólica del anillo tricuspideo (TAPSE). - Regurgitación tricuspídea (TR) teniendo en cuenta una correcta alineación, al pico de velocidad máxima de TR se aplicó la ecuación modificada de Bernoulli para determinar la presión sistólica pulmonar. - En la arteria pulmonar se obtendrán los tiempos sistólicos para calcular el tiempo de aceleración (AT), tiempo de eyección (ET) y la relación entre estos dos parámetros (AT: ET). - El Índice de Tei se calculó a partir de los tiempos sistólicos y diastólicos aplicando la siguiente fórmula: (Tiempo de contracción isovolumétrica (IVCT) + Tiempo de relación isovolumétrica (IVRT)) /Tiempo de eyección ventricular aórtico (ETAo). - Por otro lado si existía insuficiencia pulmonar se halla el valor de insuficiencia máxima (IPmáx.) con la cual se calculará el gradiente de presión diastólico entre el ventrículo derecho y la arteria pulmonar (GPdAP). - Finalmente, para las medidas por doppler tisular espectral (TDI) se obtendrán las velocidades pico del anillo mitral en diástole (Etdi/Atdi) y las velocidades picos de las ondas sistólicas (Stdi). A partir de esta se calculó el índice global tisular (GTDI) = Stdi * (Etdi/Atdi). En la Tabla 2 se resumen las variables ecocardiográficas que se tomaron, la explicación y los valores normales que serán tomados en cuenta. Tabla 2 Variables Ecocardiográficas. Tipo de Variable Definición Medición Valor Normal Variable Índice de En diástole: Cuantitativa D2/D1 <1 excentricidad Ancho del VI (D2) (IE) y se divide sobre la altura (D1) Relación Comparación de Cuantitativa AP/Ao <1,15 Arteria las medidas en Pulmonar / sístole del Arteria Aorta diámetro de la (AP/Ao) arteria pulmonar (AP) y de la arteria aorta (Ao). Fracción de Medida Cuantitativa ((AVDdNo establecido Área de planimetrica del AVDs)/AVDd)*100 en Medicina cambio del VD que mide el Veterinaria ventrículo cambio de área derecho en sístole (AVDs) (FAC) y diástole (AVDd) expresada en porcentaje. Excursión Medida del Cuantitativa Medida en cm del 0 - 10 Kg: 1 a 1.5 Sistólica del desplazamiento desplazamiento del cm; 10 - 20 Kg: 1 Plano Anular del plano lateral plano lateral a 1.5 cm Tricuspideo tricuspideo hacia tricuspideo (TAPSE) el VD durante la sístole. Índice de Porcentaje de Cuantitativa ((DRDAPsDRDAPd)/ >35% distensibilida cambio en el DRDAPs) * 100 d de la rama diámetro de la derecha de la arteria pulmonar arteria en diástole pulmonar (DRDAPd) con (IDRDP) respecto a la sístole (DRDAPs). Insuficiencia Velocidad pico de Cuantitativa Valor máximo de la <2.8m/s Tricuspidea la insuficiencia velocidad de la Velocidad tricuspídea. insuficiencia Pico (TR tricuspídea máx.) Presión Gradiente de Cuantitativa VD = <31 mmHg sistólica de la presión calculado 4* (TRmax^2) + AD Arteria (formula de pulmonar Bernoulli) entre la calculada arteria pulmonar y (PSAP) el ventrículo derecho, asumiendo una presión del atrio derecho de 5 mmHg. Insuficiencia Valor máximo de Cuantitativa Valor máximo de la <2.2 m/s Pulmonar - la velocidad de la velocidad de la Velocidad insuficiencia de la insuficiencia de la Pico (IP máx.) arteria pulmonar. arteria pulmonar. Perfil de flujo Forma del perfil Cualitativa 3 perfiles han sido Tipo 1 de la arteria de eyección por la reportados (ver texto) Pulmonar arteria pulmonar. Tiempo de Tiempo que toma Cuantitativa Medición desde el > 58 ms aceleración desde el inicio de inicio de la eyección de la la eyección de la de la arteria pulmonar eyección arteria pulmonar hasta el pico de la pulmonar hasta el pico de la eyección. (AT) eyección. Relación La relación entre Cuantitativa AT medida como el >0.31 Aceleración / el tiempo de anterior ítem /ET Eyección aceleración y el tiempo total desde el Arteria tiempo de inicio de la eyección pulmonar (AT eyección de la hasta que termina la /ET) arteria pulmonar eyección del VD Índice de Tei Valor calculado Cuantitativa Índice de Tei= <0.25 (IVCT+IVRT)/ que combina (IVCT+IVRT)/ET (Ver ET valores de función Texto) diastólica y sistólica que permite evaluar cuantitativamente la función del ventrículo derecho. índice global Los movimientos Cuantitativa (GTDI) = >11,8 cm/s tisular tisulares en la Stdi * (Etdi/Atdi) porción lateral del anillo tricuspideo son obtenidas para medir el pico sistólico (Stdi) y movimientos en diástole correspondientes al llenado ventricular (Etdi, Atdi). Y calcular el índice global indicativo de la función del VD. Hipótesis Los índices ecocardiográficos de la arteria pulmonar y del ventrículo derecho en caninos dolicocefálicos saludables serán diferentes en Bogotá y Barranquilla. Cálculo de tamaño de muestra. Debido a que la literatura existente con datos acerca de las variables que se obtuvieron por ecocardiografía es escasa, no es confiable utilizar fórmulas para calcular un tamaño de muestra a partir de medias ni desviaciones estándar. El presente trabajo pretende incursionar en la obtención de datos de dichas variables, en dos alturas diferentes y para ello se consideró pertinente utilizar un muestreo no probabilístico o a conveniencia (108,116). Según la teoría del límite central una muestra de 30 es de uso común como valor de corte porque se considera que las distribuciones de muestreo de la media basadas en este tamaño de muestra u otros mayores tienen distribución normal (116). Debido a lo anterior, se utilizaron los datos de 30 caninos sanos que cumplian con los criterios de inclusión en cada una de las ciudades para un total de 60 caninos. 4. Análisis Estadístico. Debido a que es un estudio descriptivo que no pretende establecer valores de referencia se utilizó estadística descriptiva. A todas las variables se realizó la prueba de normalidad Shapiro Wilk con el fin de precisar si las variables tenían un comportamiento normal y así escoger una prueba estadística para la comparación de medias en el caso de las variables paramétricas; o comparación de medianas para las variables no paramétricas. Para las variables que tuvieron un comportamiento normal se aplicó la prueba de Levene para igualdad de varianzas seguida de la prueba T de es student para evaluar la diferencia de medias. Para las variables de comportamiento no paramétrico se aplicó la prueba U de Mann Whitney para comprar sus medianas. Se consideraron diferencias significativas cuando p< 0,05 y altamente significativas con un p <0,01. Se reportaron promedios y desviaciones estándar, medianas y rangos intercuartiles según la distribución de normalidad que tengan los datos. Con el fin evaluar el error intrínseco de las mediciones ecocardiográficas se evaluó la variabilidad intra-observador de los índices ecocardiográficos realizados. De los 60 pacientes se escogieron al azar el 33% (n=20, 10 de cada ciudad) y se realizó de nuevo la medición de cada uno de los índices. A partir de las dos mediciones fue calculado el coeficiente de variación según la fórmula utilizada por Popović y Thomas (117): (𝐴 − 𝐵) Coeficiente de Variabilidad (%) = ∗ 100 (𝐴 + 𝐵)/2 5. Resultados Esperados e Impacto. Mediante este estudio se pretende adquirir mayor información acerca de los cambios adaptativos que tienen los caninos sanos a la altura de Bogotá (2600msnm), específicamente cambios de la presión de la arteria pulmonar y características morfológicas del ventrículo derecho observadas por medio de ecocardiografía (doppler color, espectral y tisular). Hoy en día a pesar de la mayor disponibilidad de esta herramienta en las clínicas veterinarias no se tiene dicha información; la insuficiencia tricuspídea es detectada en caninos sanos y los valores de referencia no se han establecido en alturas diferentes a la del nivel del mar. Por otro lado valores de técnicas más recientes como el doppler tisular del ventrículo derecho no han sido evaluadas en caninos que viven en la altura. Actualmente puede que los valores considerados dentro de los rangos de referencia utilizados en la clínica diariamente no se ajusten a las condiciones reales de caninos en las diferentes alturas. Los resultados de este estudio serán publicados en un congreso internacional de Veterinaria, idealmente en el congreso del Colegio Americano de Medicina Interna Veterinaria (ACVIM 2020). Resultados Características de la Muestra. La muestra del estudio consistió de 60 perros en dos ciudades diferentes Bogotá (n=30), Barranquilla (n=30) cuyos criterios de inclusión fueron haber nacido y vivido en su lugar de residencia actual, ser perros sanos, dolicocéfalos, de 3 a 7 años de edad y con pesos entre 10 a 20 Kg, las características de la muestra se encuentran en la Tabla 10. Tabla 3. Características demográficas de la muestra en Bogotá (n= 30) y Barranquilla (n=30). Bogotá (n=30) Barranquilla (n=30) Edad (años) Media ± Desv. Est. 4,56 ± 1,33 4,4 ± 1,7 Mínimo y máximo 3 - 7 3 - 7 Peso (Kg) Media ± Desv. Est. 15,65 ± 2,85 14,76 ± 2,93 Mínimo y máximo 10 - 20 10 - 20 Sexo Hembra 40% (n=12) 53% (n=17) Macho 60% (n=18) 47% (n=13) Razas Mestizo 14 11 French Poodle 4 0 Cocker Spaniel 3 5 Beagle 2 4 Border Collie 2 0 Basset Hound 1 0 Jack Russell 1 0 Schnauzer 1 5 Springer Spaniel 1 0 Airdale 1 0 Fox Terrier 0 1 Bull Terrier 0 1 Labradoodle 0 1 Husky 0 1 Pastor Collie 0 1 No hubo diferencia estadística significativa en la edad y peso de los sujetos en cada cuidad. En Bogotá el 60% fueron machos y el 40% hembras; mientras que en Barranquilla el 47% fueron machos y el 53% hembras y no hubo diferencia estadística significativa entre estos valores. Las razas en Bogotá (n=30) fueron en su mayoría perros mestizos (n=14) y entre otras razas French Poodle (n=4), Cocker Spaniel (n=3), Beagle (n=2), Border Collie (n=2), Basset Hound (n=1), Jack Russell (n=1), Schnauzer (n=1), Springer Spaniel (n=1), Airdale (n=1). Al igual que en Barranquilla (n=30) la mayoría de perros eran de raza mestiza (n=11) seguido de otras razas como Cocker (n=5), Schnauzer (n=5), Beagle (n=4), Fox Terrier (n=1), Bull Terrier (n=1), Labradoodle (n=1), Husky (n=1) y Pastor Collie (n=1). Hematocrito, Hemoglobina e Índices Eritrocitarios. A todos los caninos se les realizó un examen clínico completo y la toma de muestra de sangre para medición de Cuadro Hemático (Hematocrito (%), Hemoglobina (g/L), Eritrocitos (x10 ^12/L), VCM (fL), HCM (pg), CHCM (g/L), RDWCV (%), Leucocitos (x 109/L) y medición de creatinina para descartar procesos patológicos subclínicos como anemias, infecciones, enfermedad renal. Ninguno de los caninos escogidos para el estudio tenía anormalidades en el examen clínico, en la Creatinina ni en el cuadro hemático. Los resultados de los parámetros de la línea roja se encuentra en las Tablas 11 y 12. Tabla 4. Resultados Hemoglobina, VCM y CHCM en ambas ciudades. Bogotá (n=30) Barranquilla (n=30) Valor de Media ± DE IC 95% Media ± DE IC 95% p Hemoglobina 180,06 ± 174,37 - 157,56 ± 148,83 - <0,01* (g/L) 15,24 185,75 23,37 166,29 VCM (fL) 72,52 ± 4,10 70,98 - 74,05 72,15 ± 3,47 70,85 - 73,44 0,70 HCM (pg) 24,61± 1,54 24,03 - 25,19 21,50 ± 1,50 20,94 - 22,06 <0,01* * p <0,01 considerado como una diferencia altamente significativa. Tabla 5. Resultados Hematocrito, Eritrocitos y CHCM en ambas ciudades. Bogotá (n=30) Barranquilla (n=30) Valor de p Mediana Mínimo - Máximo Mediana Mínimo - Máximo Hematocrito (%) 54,15 40 - 60 52,65 35 - 60,9 0,33 Eritrocitos (x10 ^12/L) 7,35 4,53 - 8,1 7,3 5 - 9,54 0,94 CHCM (g/L) 341,5 310 - 377 297 246 - 329 <0,01* RDWCV (%) 14,3 10,9 - 16,2 15,5 14,4 - 32,9 <0,01* * p <0,01 considerado como una diferencia altamente significativa. Estadística A todas las variables hematimétricas obtenidas se realizó la prueba de normalidad Shapiro-Wilk. Las variables de la Hemoglobina, el Volumen Corpuscular Medio y la Hemoglobina Corpuscular Media tuvieron un comportamiento normal y por ende se aplicaron la prueba de Levene para igualdad de varianzas seguido de la prueba T de Student para evaluar la diferencia de medias. Por otro lado el Hematocrito, los eritrocitos, la Concentración de Hemoglobina Corpuscular Media y la amplitud de distribución eritrocitaria se comportaron como variables no paramétricas por lo que se aplicó la prueba de U de Mann - Whitney para comparar sus medianas. Se consideraron diferencias significativas cuando p < 0,05. Gráfica 1 Gráfica de cajas y bigotes de la concentración de Hemoglobina en sangre en las dos ciudades. El punto señalado en Bogotá representa un sujeto con un valor extremo que esta por fuera del percentil 95%. Concentración de Hemoglobina por ciudades 200 Concentración de Hb (g/L) 120 140 160 100 180 Hb (g/L) Bog Hb (g/L) B/qlla X Diferencia con p <0,01 considerada altamente significativa. Gráfica 2 Gráfica de cajas y bigotes de la Hemoglobina Corpuscular Media de los individuos en las dos ciudades. El punto señalado en Bogotá representa un sujeto con un valor extremo que esta por fuera del percentil 95%. HCM por ciudades 2428 26 HCM (pg) 22 20 18 HCM (pg) Bog HCM (pg) B/qlla X Diferencia con p <0,01 considerada altamente significativa. Gráfica 3 Gráfica de cajas y bigotes de la Concentración de Hemoglobina corpuscular media de los individuos en las dos ciudades. Los puntos señalados en Barranquilla representan dos sujetos valores extremos que están por fuera del percentil 95%. CHCM por ciudades 400 350 CHCM (g/L) 300 250 CHCM (g/L) Bog CHCM (g/L) Blla X Diferencia con p <0,01 considerada altamente significativa. Gráfica 4 Gráfica de cajas y bigotes del ancho de banda de los glóbulos rojos en los individuos de las dos ciudades. Los puntos señalados en Barranquilla representan dos sujetos valores extremos que están por fuera del percentil 95%. 35 30 RDWCV por ciudades RDWCV (%) 20 15 10 25 RDWCV (%) Bog RDWCV (%) Blla X Diferencia con p <0,01 considerada altamente significativa. La Hb, la HCM y la CHCM en los caninos en la cuidad de Bogotá fueron mayores que la de los perros de Barranquilla con una alta significancia estadística tal como se evidencia en las Gráficas 1, 2 y 3. Por otro lado, el ancho de distribución de la morfología de los hematíes de los perros en Barranquilla es más alto que el de los perros en Bogotá con alta significancia estadística, ver gráfica 4. Los puntos señalados en cada una de las gráficas representan valores extremos de sujetos que están por fuera de los percentiles de análisis. Ecocardiografía. A cada individuo (n=60) se realizó un la medición de Presión arterial sistémica y ecocardiograma doppler color, espectral y tisular en el cual se realizó la medición de las siguientes variables: Índice de Excentricidad (IE) , Relación de diámetros Arteria Pulmonar y Arteria Aorta (AP/Ao), Índice de Distensibilidad de la Rama Derecha de la Arteria Pulmonar (IDRDP), Tiempo de Aceleración del flujo de la Arteria Pulmonar (AT), Relación tiempo de aceleración y tiempo de Eyección (AT/ET), Velocidad Pico de la Regurgitación Tricuspidea (TRmax), Presión sistólica calculada de la Arteria Pulmonar (PAP), Fracción de Cambio de Área (FAC), Excursión Sistólica del Plano Anular Tricuspideo (TAPSE), Índice de Tei, Índice Global Tisular (GTDI), Relación Onda E/ Onda A tisular (Etdi/Atdi) y Frecuencia cardiaca (FC). Estadística. A todas las variables obtenidas se realizó la prueba de normalidad Shapiro-Wilk. El Índice de Excentricidad, el Índice de Distensibilidad de la rama derecha de la arteria pulmonar, la relación AT/ET y el FAC tuvieron un comportamiento normal. Por otro lado, la razón Ap/Ao el índice de Tei, la frecuencia cardiaca y el la velocidad pico de la insuficiencia tricuspídea fueron normalizadas con Log 10 o la raíz cuadrada. Después se aplicó la prueba de Levene para igualdad de varianzas seguido de la prueba T de Student para evaluar la diferencia de medias. Las demás variables: el TAPSE, el AT, el índice global tisular y la relación E/A tisular (Etdi/Atdi) se comportaron como variables no paramétricas por lo que se aplicó la prueba de U de Mann - Whitney para verificar si hay diferencia de medianas. En las Tablas 12 y 13 se resumen los resultados de las medias, desviaciones estándar, intervalo de confianza o medianas con máximo de cada una de las variables según corresponda junto con los resultados de la prueba estadística de comparación de medias o medianas. Resultados de ecocardiografía de la población total. Con el fin de identificar si había diferencias entre machos y hembras se evaluó la normalidad de la distribución de los datos y al aplicar la misma estadística descrita anteriormente no se encontraron diferencias significativas entre sexos por lo que se puede hablar de caninos sin discriminar el sexo. Adicionalmente, y tomando en cuenta que las características de ambas muestras en términos de edad y peso son iguales los resultados de los índices ecocardiográficos de las muestras de las dos ciudades (n=60) fueron tomados como una sola muestra para la comparación con estudios publicados previamente y se muestran en la Tabla 14. Tabla 6. Resumen de Resulta dos de variables Ecocardiográficas con comportamiento normal de los caninos en Bogotá y Barranquilla. Bogotá (n=30) Barranquilla (n=30) Valor de Media ± DE IC 95% Media ± DE IC 95% p IE 1,02 ± 0,11 0,97 - 1,06 1,03 ± 0,12 0,98 - 1,07 0,661 AP/Ao 0,89 ± 0,13 0,84 -0,94 0,903 ± 0,15 0,84 - 0,96 0,915 50,36 ± 45,75 - FAC (%) 49,2 ± 8,31 46,12 - 52,33 0,678 12,36 54,98 31,98 ± 27,89 - IDRDP (%) 36,13 ± 11,64 31,78 - 40,48 0,161 10,96 36,08 AT/ET 0,49 ± 0,07 0,47 - 0,52 0,5 ± 0,06 0,47 - 0,51 0,976 TR Max. (m/s) (n=10) 0,96 ± 0,53 0,58 - 1,34 1,01 ± 4,15 0,73 - 1,29 0,626 Índice de Tei 0,83 ± 0,3 0,72 - 0,94 0,85 ± 0,28 0,74 - 0,95 0,796 110,75 - 127, 125,46 ± 110,54 - FC (ppm) 119,07 ± 22,39 0,681 43 39,94 140,38 Presión Arterial 133,01 - 132,56 - 135,4 ± 6,39 134.63 ± 5,5 0,767 Sistémica (mmHg) 137,78 136,7 Tabla 7. Resumen de Resultados de variables Ecocardiográficas sin distribución normal de los caninos en Bogotá y Barranquilla. Bogotá (n=30) Barranquilla (n=30) Valor Mínimo - Mínimo - Mediana Mediana de p Máximo Máximo TAPSE (cm) 1,53 1,09 - 2,04 1,43 0,89 - 1,81 0,007 * AT (ms) 100 60 - 140 90 70 - 160 0,234 GTDI 21,07 9,7 - 31,13 19,81 4,39 - 44,42 0,535 Etdi/Atdi 1,21 0,86 - 2,96 1,22 0,28 - 1,89 0,478 PAP calculada (mmHg) 6,18 - 7,56 8,42 6.58 - 22,64 0,349 (nbog=10), (nB/lla=11) 27,09 *Variables con p <0,05 considerado con diferencias significativas. Tabla 8. Resumen de resultados de la población total (n=60) y comparación con la literatura previa de las variables Ecocardiográficas de distribución normal. Resultados del estudio actual Resultados de Literatura Mínimo Media ± DE IC 95% Media ± DE Valor de p Máximo 1,02 ± 0,04 (n= 40) IE (n=60) 1,02 ± 0,11 0,99 - 1,05 NR 1 Tai y Huang (1) 0,93 ± 0,09 (n=45) AP/Ao (n=60) 0,90 ± 0,14 0,86 - 1,05 0,8 - 1.08 0,21 Serres y col. (8) 46 ± 6,57 (n=80) FAC (%) (n=60) 49,79 ± 10,46 47,09 - 52,5 32,83 - 62,25 0,02* Visser y col. (83) 40, 5 (n= 69) _ IDRDP (%) (n=60) 34,06 ± 11,40 31,11 - 37 29,1 - 46,8 Visser y col.(4) 0,46 ± 0,06 (n=45) AT/ET (n=60) 0,49 ± 0,06 0,34 - 0,68 0,3 - 0,62 0.01* Serres y col. (8) 1,84m/s (n=14) TR Max. (m/s) 0,99 ± 0,46 0,78 - 1,2 Karsten y Hanno 1 - 3,05 _ (n=21) (68) Índice de Tei 0,22 ± 0,09 (n= 45) 0,84 ± 0,29 0,76 - 0,91 NR 0,0001* (n=60) Baumwart y col (88) Valores tomados de: NA valores no reportados. *Valores de p menores a 0,05 muestran una diferencia estadísticamente significativa. Tabla 9. Resumen de resultados de las variables Ecocardiográficas sin distribución normal de la población total (n=60) y comparación con la literatura. Resultados del estudio actual Resultados de Literatura Mediana Mín. - Máx. Media ± DE IC 95% Media ± DE Mín. - Máx. 1,37 ± 0,34 (n=80) TAPSE (cm) (n=60) 1,5 0,89 - 2,04 1,57 ± 0,28 1,37 - 1,64 0,85 - 2,5 Visser y col. (83) Presión sistólica AP calculada 7,82 6,18 - 27,09 9,77 ± 6,30 7,33 - 12,18 NR NR (mmHg) (n=21) 93 ± 16 (n=45) AT (ms) (n=60) 90 60 - 160 97,33 ± 19,21 92,37 - 102,29 53 -104 Serres y col 18,5 ± 6,9 (n=41) GTDI (n=60) 10,17 4,39 - 31,13 20,68 ± 5,67 18,87 - 24,33 6,2 - 36,3 Mercier y col (67) 1,13 ± 0,06 (n=8) Etdi/Atdi (n=60) 1,21 0,28 - 2,96 1,30 ± 1,3 1,11 - 1,33 NR Mercier y col (67) NR valores no reportados. Índice de Excentricidad (IE) La media del IE del ventrículo izquierdo, en Bogotá fue de 1,02 ± 0,11 con un mínimo y máximo de entre 0,73 y 1,22, la media en Barranquilla fue de 1,03 ± 0,12 con un mínimo y máximo de 0,81 y 1,31 (Tabla 13). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre las dos medias de las dos ciudades. Por otro lado al unir las dos poblaciones se obtuvo un valor de IE de 1,02 ± 0,11 con un Intervalo de Confianza (IC) al 95% de entre 0,99 y 1,05 (Tabla 15). Tomando el estudio de Tai y Huang (1), sus valores en 40 caninos normales fueron de 1,02 ± 0,04. El valor de p obtenido de la comparación fue de 1, indicando que no hay diferencia estadística significativa entre estos dos estudios. La Gráfica 5 muestra los resultados por ciudad y en la población total (n=60). Gráfica 5. Índice de Excentricidad por ciudades y en la muestra total. Índice de Excentricidad 1.40 n = 60 1.20 Índice de Excentricidad 0.80 1.00 0.60 IE por ciudades y en la muestra total IE Bog IE B/qlla IE en la muestra total Relación de Diámetro Arteria Pulmonar y Arteria Aorta (AP/Ao). La relación entre los diámetros de la Arteria Pulmonar y la Arteria Aorta en Bogotá fue de 0,89 ± 0,13 y IC 95% de entre 0,84 a 0,94 y en Barranquilla la media de dicha relación fue de 0,9 ± 0,15 con un IC 95% 0,84 - 0,96. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre las dos medias. Hubo cuatro valores atípicos en Bogotá; dos valores por encima y dos por debajo, a pesar de esto los valores son más homogéneos en Bogotá que en Barranquilla (Tabla 13, Gráfica 6). La relación AP/Ao en la población (n=60) estudiada fue de 0,9 ± 0,14 con un IC95% de 0,86 a 1,05. En la literatura el estudio de Serres y colaboradores (8) se encontró un valor medio de 0,93 ± 0,09 y un mínimo y máximo de 0,8 a 1.08 en 45 caninos. Tanto la media y desviación son muy similares y no hay diferencia estadística entre los valores de ambos estudios (Gráfica 6, Tabla 15). Gráfica 6. Relación Arteria Pulmonar / Arteria Aorta por ciudades y en la muestra total. Relación AP/Ao n=60 1.40 Relación AP/Ao 1.00 1.20 0.80 0.60 Relación AP/Ao por ciudades AP/Ao Bog AP/Ao B/qlla AP/Ao de la muestra total (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Índice de Distensibilidad de la Rama Derecha de la Arteria Pulmonar (IDRDP). Este índice relaciona los ejes en diástole y en sístole de la rama derecha de la arteria pulmonar. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre las medias de las dos ciudades. En Bogotá se evidenció una media de 36,13 ± 11,64 % con un IC 95% de 31,78 y 40,48%. En Barranquilla la media fue de 31,98 ± 10,96 % un IC 95% de 27,89 y 36,08%como se muestra en la Gráfica 7 y Tabla 13. Para el conjunto de la población el IDRDP en el presente estudio fue evaluado en Modo B y se obtuvo una media de 34,06 ± 11,40 % con un IC 95% de 31,11 y 37% (Tabla 15, Gráfica 7). Es de anotar que en caninos no hay aún valores que puedan tomarse como referentes. En un estudio realizado por Visser (4) en el cual se evaluó en modo B el IDRDP se obtuvo un valor medio de 40,5% en 69 caninos, debido a que dicho estudio no informa la desviación estándar obtenida no fue posible realizar una prueba estadística para determinar la diferencia entre estos dos estudios; sin embargo al comparar los mínimos y máximos se evidencia que hay mayor dispersión de los datos en nuestro estudio ya que en el estudio de Visser los autores obtuvieron valores mínimo y máximo de 29,1 y 46,8%. Gráfica 7 Índice de Distensibilidad de la Rama derecha de la Arteria Pulmonar. Índice de Distensibilidad de la Rama Derecha de la AP n=60 60 50 IDRDP (%) 30 40 20 10 IDRDP por ciudades y la muestra total IDRDP Bog IDRDP B/qlla IDRDP de la muestra total Velocidad Máxima de la Regurgitación Tricuspidea y Presión sistólica AP calculada. El 35% de los 60 caninos evaluados tenían insuficiencia tricuspídea, en 10 caninos en Bogotá y 11 caninos en Barranquilla para un total de 21. En Bogotá la velocidad pico de la regurgitación tricuspídea tuvo una media de 0,96 ± 0,53 m/s y un IC 95% de 0,58 1,34 m/s). Por otro lado en Barranquilla se encontraron valores pico de la velocidad de la insuficiencia tricuspídea con valores de 1,01 ± 4,15 m/s y un IC 95% de 0,73 - 1,29 m/s, no hubo diferencias entre ambas ciudades (Tabla 13). En ambas ciudades hubo dos valores atípicos por encima de la media que correspondían a hembras (Gráfica 8), sin embargo no hubo diferencias estadísticamente significativas entre machos y hembras. La media de la velocidad máxima de la regurgitación tricuspídea tomados los 21 caninos fue de 0,99 ± 0,46 m/s con IC 95% 0,78 - 1,2 m/s (Tabla 15). Karsten y Hanno (69) evaluaron la presencia de insuficiencia tricuspídea en 41 West Highland Terriers, encontraron que 14 caninos la tenían (34%) y obtuvieron un valor medio de 1,84m/s (mínimo y máximo de 1 - 3.05 m/s). En el mismo estudio evaluaron 32 Boxers y encontraron que 10 tenían insuficiencia tricuspídea (31%) y encontraron un valor de 2.73 m/s (2.66-3.01 m/s). En ambos casos se evidencia que el porcentaje de caninos con insuficiencia tricuspídea está cercano al 35%, sin embargo en nuestro estudio los valores encontrados fueron menores a los encontrados por Karsten y Hanno en ambas razas evaluadas. A partir de la insuficiencia tricuspídea se calculó la Presión Sistólica de la Arteria Pulmonar por medio de la fórmula simplificada de Bernoulli. Los valores calculados de Presión sistólica de la arteria pulmonar tuvieron una mediana de 7,82 mmHg (Gráfica 9, Tabla 16) no hubo diferencia significativa entre las medianas de las dos ciudades. Por otro lado los valores de presión encontrados en nuestro estudio en los 60 caninos tuvieron una mediana del 7,82 y un mínimo y máximo del 6,18 al 27, 09 respectivamente (Tabla 16). Por otro lado no existen reportes de la presión sistólica calculada por medio de ecocardiografía en caninos sanos a partir de la velocidad de la regurgitación tricuspídea. Gráfica 8. Velocidad Pico de la Regurgitación Tricuspidea. Velocidad Pico de la Regurgitación Tricuspidea n=21 2.50 2.00 TR max (m/s) 1.50 1.00 0.50 TR max por ciudades y muestra total TR max. Bog TR max. B/qlla TR max. muestra total (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Gráfica 9 Presión Arterial Sistólica de la Arteria Pulmonar. Presión Sistólica de la Arteria Pulmonar Presión Sistólica de la Arteria Pulmonar (mmHg) n=21 5 10 15 20 25 PAPs por ciudades y la muestra total PAPs Bog PAPs B/qlla PAPs en la muestra total (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Tiempos de Aceleración y de Eyección de la Arteria Pulmonar El AT de la Arteria Pulmonar tuvo un mínimo y máximo más amplio en Bogotá que en Barranquilla. La mediana del AT en Bogotá fue de 100 ms con mínimo y máximo de 60 y 140 ms. En Barranquilla la mediana fue de 90 ms con un mínimo y máximo de entre 70 - 160 ms. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre las medianas de las dos ciudades. En Barranquilla hubo dos valores atípicos por encima del percentil 95 (Tabla 14, Gráfica 10). En un estudio realizado por Serres y colaboradores (68) en 45 caninos sanos obtuvieron una media de 93 ± 16 ms y un mínimo y máximo de entre 53 y 104 ms. En las dos ciudades, en la población total (n=60) se obtuvo una mediana de 90 con un mínimo y máximo de 60 - 160 ms. En el estudio de Serres y colaboradores (8) encontraron un valor mínimo de 53 y un máximo de 104 ms (Tabla 13, Gráfica 10). La relación entre AT y ET tuvo una media de 0,49 ± 0,07 con un IC 95% de 0,47 y 0,52 en Bogotá. En Barranquilla se obtuvo una media de 50,36 ± 12,36 con un IC 95% de 45,75 y 54,98. Por otro lado en la relación de los tiempos de aceleración y eyección pulmonar en toda la población (n=60) se obtuvo un valor medio de 0,49 ± 0,06 con un IC 65% de 0,34 y 0,68 mientras que en el mismo estudio de Serres y colaboradores (68) se obtuvo un valor medio de 0,46 ± 0,06 con un mínimo y máximo de 0,3 a 0,62. El valor de p fue de 0,01 por lo que esto refleja que hay una diferencia estadísticamente significativa para estos dos valores (Tabla 13, Gráfica 11). Gráfica 10. Tiempo de Aceleración de la eyección de la Arteria Pulmonar. Tiempo de Aceleración de la Eyección de la Arteria Pulmonar n=60 160 140 100 120 AT (ms) 80 60 AT por ciudades y de la muestra total AT Bog AT B/qlla AT de la muestra total (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Gráfica 11. Relación Aceleración/ Eyección de la Arteria Pulmonar. Relación Aceleración/ Eyección de la Arteria Pulmonar n=60 0.70 0.60 AT/ET 0.50 0.40 0.30 Relacion AT/ET por ciudades y en la muestra total AT/ET (ms) Bog AT/ET (ms) B/qlla AT/ET (ms) (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Índices de Evaluación de la función Ventricular. Fracción de Cambio de Área (FAC). La media del FAC en Bogotá fue de 49,2 ± 8,31 % con IC 95% entre el 46,12 y el 52,33%, mientras que en Barranquilla la media fue de 50,36 ± 12,36 con IC 95% del 45,75 al 54,98%. No hubo diferencia significativa entre las dos medias. En Barranquilla se encontraron valores menores a 30 aunque sin valores atípicos (Gráfica 12, Tabla 13). El FAC en la muestra total estudiada (n=60) tuvo una media de 49,79 ± 10,46 % y IC 95% de entre 47,09 a 52,5%. En el estudio de Visser y colaboradores (85) encontraron una media del FAC de 46 ± 6,57% en una muestra de 80 caninos y un mínimo y máximo de 32,83 y 62,25%. El valor de p obtenido muestra sin embargo que las muestras tienen una diferencia estadística significativa aunque la media es similar, la desviación estándar obtenida en este estudio es mayor que la encontrada por Visser y colaboradores (Tabla 13). Gráfica 12. Fracción de Cambio de Área del Ventrículo Derecho. Fracción de Cambio de Area n=60 70 60 FAC (%) 50 40 30 FAC por ciudades y de la muestra total FAC Bog FAC B/qlla FAC de la muestra total Excursión Sistólica del Plano Anular Tricuspideo (TAPSE). El TAPSE fue la única variable ecocardiográfica con diferencia estadísticamente significativa (p = 0,007) (Gráfica 13, Tabla 13) entre las medianas de las dos ciudades. En Bogotá la mediana fue de 1,53 cm con mínimo y máximo de 1,09 - 2,04 cm; en Barranquilla el TAPSE fue más bajo con una mediana de 1,33 ± 0,27 cm con un mínimo y máximo de 0,89 y 1,81 cm. El TAPSE que se obtuvo sumando las poblaciones de las dos ciudades en el presente estudio fue de 1,5 cm con mínimo y máximo de 0,89 y 2,04 cm. Los datos que se obtuvieron en 80 caninos por Visser y colaboradores (85) fueron de una media de 1,37 cm ± 0,34 cm con un mínimo y máximo de 0,85 - 2,5 cm. Debido a la distribución normal de los datos de Visser y a que los datos del presente estudio no presentan una distribución normal, no es posible realizar un test de comparación estadística entre ambos valores. Gráfica 13. Excursión Sistólica del Plano Anular Tricuspideo. Excursión Sistólica del Plano Anular Tricuspideo n=60 2 TAPSE (cm) 1.51 TAPSE por ciudades y en la muestra total TAPSE Bog TAPSE B/qlla TAPSE de la muestra total (+) Diferencia estadística entre el TAPSE en la muestra de Bogotá y Barranquilla. Índice de Tei El índice de Tei fue calculado utilizando el trazado obtenido con el doppler tisular y tuvo un comportamiento muy similar en ambas ciudades, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre las dos ciudades. En Bogotá la media fue de 0,83 ± 0,3 con un IC 95% de entre 0,72 y 0,94. En Barranquilla la media fue de 0,85 ± 0,28 con un IC 95% de 0,74 y 0,95. En el presente estudio se encontró un índice de Tei en 60 caninos sanos de 0,84 ± 0,29 con un IC95% entre 0,76 - 1,91, cabe aclarar que en este estudio el índice de Tei fue tomado a partir de imágenes de Doppler Tisular (TDI) Pulsado en el anillo lateral de la válvula tricúspide, sin un electrocardiograma simultaneo y no se tuvo a disposición un software de post-procesamiento de imágenes como se obtienen en la mayoría estudios con TDI. Por otro lado, en un estudio realizado por Baumwart y colaboradores (90) el índice de Tei del ventrículo derecho fue evaluado en 45 caninos sanos por medio de los flujos transtricuspideos y el flujo de eyección de la arteria pulmonar y se encontró un valor medio de 0,22 ± 0,09. El valor de p obtenido para este valor fue de 0,0001 por lo que los valores para el índice de Tei en este estudio son diferentes a los encontrados en el estudio de Baumwart. Gráfica 14. Índice de Tei Índice de Tei 2.0 n=60 1.5 Índice de Tei 1.0 0.5 0.0 Índice de Tei por ciudades y en la muestra total Índice de Tei Bog Índice de Tei B/qlla Índice de Tei por ciudades (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Índice Global Tisular y Relación Onda E y A tisular. El índice global tisular tuvo un comportamiento más homogéneo en la ciudad de Bogotá que en Barranquilla, sin embargo no hubo diferencia estadísticamente significativa entre las medianas de las dos ciudades. En Bogotá se obtuvo una mediana de 21,32 y un mínimo y máximo entre 9,7 y 31,13. Hubo un paciente con un valor atípico de 73,57 el cual se obtuvo de un canino con un comportamiento muy nervioso durante el examen y por ende fue excluido del cálculo estadístico. En Barranquilla se obtuvo una mediana de 19,81 con un mínimo y máximo de 4,39 y 44,42 (Gráfica 15, Tabla 14). Respecto a la relación entre Etdi/Atdi en Bogotá se obtuvo una mediana de 1,21 y un mínimo y máximo de 0,86 - 2,96. En Barranquilla se obtuvo una mediana de 1,22 y un mínimo y máximo de 0,28 - 1,89 (Gráfica 16, Tabla 14). La mediana del índice global tisular obtenido en los 60 caninos sanos estudiados fue de 20,03 con un mínimo y máximo de 4,39 a 44,42. Cabe aclarar que el individuo que tuvo un valor de 73,57 se encontraba muy alterado durante el examen y por ende fue excluido de estas estadísticas (Gráfica 15, Tabla 16). Serres y colaboradores realizaron la evaluación de este índice en 41 caninos (8) y encontraron un valor de entre 6,2 y 36,3 con una media de 18,5 ± 6,9. La mediana de la relación entre la onda E' y la onda A' del doppler tisular encontrados en 60 caninos sanos fue de 1,21 y un mínimo y máximo de 0,28 - 2,96. En el estudio realizado por Serres y colaboradores (8) evaluaron 41 caninos sanos y obtuvieron un valor medio de 1,53 ±0,46 y un valor mínimo de 0,62 y máximo de 2,42 (Gráfica 16, Tabla 16). Gráfica 15. Índice Global Tisular Índice Global Tisular 50 n=60 40 Índice Global Tisular 20 30 10 0 Índice Global Tisular por ciudades y en la muestra total GTDI Bog GTDI B/qlla GTDI en la muestra total (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Presión Arterial Sistémica. La presión arterial sistémica tuvo un comportamiento muy similar y homogéneo en ambas ciudades; en Bogotá la media 135,4 ± 6,39 mmHg con un mínimo y máximo de 125 - 146 mmHg. En Barranquilla la media fue de 134.63 ± 5,5 mmHg con un mínimo y máximo de 125 - 145 mmHg. Gráfica 16 Relación Ondas E y Onda A Tisular. Relación Ondas E y A Tisular n=60 3 2 Etdi/Atdi 1 0 Etdi/Atdi por ciudades y en la muestra total Etdi/Atdi Bog Etdi/Atdi B/qlla Etdi/Atdi en la muestra total (Ÿ) Los puntos por fuera de las gráficas representan valores extremos por fuera de los percentiles analizados. Variabilidad intra-observador. Para evaluar la variabilidad se dejó un tiempo de lavado de la imagen de 3 meses y al azar se seleccionaron 10 casos por ciudad (que corresponde a un 30% de los datos) y se leyeron nuevamente los índices ecocardiográficos con lo que se obtuvo una serie de datos que se compararon con los primeros obteniendo un coeficiente de variación de cada una de las variables (Tabla 17). La fórmula utilizada se encuentra descrita en la metodología del presente estudio, en el apartado de análisis estadístico. Tabla 10. Variabilidad Intra-Observador de los índices ecocardiográficos. Coeficiente de Variabilidad Índice Ecocardiográfico Intraobservador (%) Índice de Excentricidad 5.59 Radio Arteria Pulmonar/Aorta 8.06 FAC (%) 12.61 TAPSE (mm) 16.03 IDRDP (%) 31.27 TR Max. (m/s) 4.93 Presión sistólica AP calculada (mmHg) 3.82 AT (ms) 11.34 AT/ET (ms) 9.87 Índice de Tei 26.06 GTDI 12.15 Etdi/Atdi 8.97 Los índices de mayor variabilidad fueron en orden descendente: IDRDP, seguido del índice de Tei; estos índices tuvieron una variabilidad intraobservador mayor al 20%. Solo 2 índices tuvieron una variabilidad mayor al 20%; el TAPSE siguió en orden descendente con una variabilidad con de 16%, el FAC y el GTDI tuvieron coeficientes de variación mayores de 12%, seguidos por el AT con una variabilidad del 11%. Los seis Índices restantes tuvieron una variabilidad menor al 10%; el AT/ET con una variabilidad del 9,8%, el radio Etdi/Atdi y el radio AP/Ao tuvieron una variabilidad del 8%. Continuando en orden descendente los tres índices restantes tuvieron una variabilidad menor o igual al 5% (IE, TRmax, Presión sistólica calculada). Discusión Los ambientes en la gran altura plantean una serie de retos fisiológicos a la vida animal. Uno de los retos es la reducida presión de O2 ante la cual los organismos vivos desarrollan cambios adaptativos que aseguran un suministro adecuado de O2 a los tejidos. Es conocido que existen adaptaciones ante los retos fisiológicos sin embargo los ajustes a nivel cardiopulmonar no son conocidos al detalle. Esta investigación intenta caracterizar los diferentes índices de valores ecocardiográficos en caninos saludables nativos del mar y sus homólogos a la altura de Bogotá. Son pocos los trabajos colombianos y de la literatura universal que abordan este problema. En este trabajo se han seleccionado variables de cuadro hemático y ecocardiográficas así como la presión arterial y la frecuencia cardiaca en 60 caninos sanos, 30 a nivel del mar, en Barranquilla y 30 en la gran altura a 2600msnm en Bogotá. Hematocrito, Hemoglobina e índices eritrocitarios. La Hemoglobina en los caninos en Bogotá es más alta que en caninos a nivel del mar (p<0,01). Esto puede ser el resultado de la adaptación del organismo a la menor presión atmosférica y menor presión de oxigeno (34). Con el tiempo se producen más glóbulos rojos, esto puede deberse como lo dice Haase (114) a cambios en la expresión del gen EPAS1 encargado de producir la proteína HIF2A (factor inducible por la hipoxia); dicha proteína juega un papel central en la adaptación del organismo en las múltiples adaptaciones del organismo a los bajos niveles de oxígeno que involucran la formación de nuevos vasos sanguíneos y la eritropoyesis (114). Tanto la HCM y el CHCM fueron mayores con diferencias estadísticamente significativas en Bogotá (p<0,01). Ambos índices indican que los perros en Bogotá tienen un mayor contenido de Hemoglobina para compensar el transporte de oxígeno en la hipoxia hipobárica comparado con los perros en Barranquilla. Este resultado apoya aún más la necesidad de la adaptación que deben tener los perros saludables que viven en la gran altura de Bogotá. Igualmente estos resultados son similares a los encontrados por Agudelo y colaboradores en la clínica de pequeños animales de la Universidad Nacional de Colombia (113). Por otro lado, en los resultados del ancho de distribución de la morfología de los glóbulos rojos, hubo una mayor dispersión en los caninos de Barranquilla, con una diferencia estadísticamente significativa respecto a los individuos de Bogotá. La anisocitosis es el termino para describir la presencia de glóbulos rojos de diferentes tamaños (amplio ancho de distribución) (114), de tal forma que los caninos en Barranquilla presentan una mayor variación en dicho índice mientras que en Bogotá la altura deriva en una homogeneidad en el tamaño de los glóbulos rojos. Ecocardiografía Índice de Excentricidad (IE) El IE permite evaluar el efecto que tienen las sobrecargas de presión o volumen presentes en el ventrículo derecho sobre el movimiento del septo interventricular. Cuando las sobrecargas ocurren en el ventrículo derecho tienden a rectificar el septum interventricular restringiendo el llenado y desempeño del ventrículo izquierdo, deformando las relaciones de los ejes transversos utilizados en el cálculo del IE. Si las relaciones de estos ejes son similares, sugiere una geometría circular transversa en el VI. Cuando el eje D2 que es transverso a los papilares es mucho menor que el eje D1 sugiere el aplanamiento del septo y generación del fenómeno denominado interdependencia ventricular (83,84). En este estudio no se encontraron diferencias estadísticas significativas en el IE en los caninos en las dos alturas evaluadas (0 y 2600 msnm). No hubo tampoco diferencias significativas en sexo ni edad, evaluando los 60 individuos; este estudio reporta la misma media que en un estudio realizado con 40 caninos sanos. Se puede decir que no se encontraron diferencias en el movimiento ni funcionamiento del septo interventricular evaluado por ecocardiografía mediante el IE en las dos muestras de caninos a nivel del mar y a 2600msnm. Relación de Diámetro Arteria Pulmonar y Arteria Aorta (AP/Ao). Frente a una elevación aguda o crónica del flujo del tracto de salida de la arteria pulmonar esta tiende a dilatarse. La relación normal de los diámetros de la AP con la Aorta ha sido reportado entre 0,8 a 1,15, 0,9 ± 0.09 (8,81). La estructura característica de la Arteria pulmonar muestra menos fibras elásticas y menor densidad de musculo liso, lo que la hace más distensible, acomoda mejor el aumento de volumen sin cambio de presión lo que es diferente a la Aorta haciéndola más susceptible a cambios en su diámetro y la relación AP/Ao aumenta. En este estudio no se encontró diferencia significativa de la media y desviación estándar en la relación de los diámetros de estas dos arterias entre los caninos de Bogotá y Barranquilla. Al tomar los individuos en conjunto, este estudio encontró un valor de IC 95% de la relación AP/Ao de 0,9 ± 0,14 (IC 95% 0,86 - 1,05), el cual es muy similar al reportado en literatura y no hubo diferencia significativa. Sugiriendo que a 2600nsnm estos individuos saludables no muestran en impacto teórico de la hipoxia hipobárica, aunque se necesitan más estudios u observaciones para confirmar el hallazgo. Índice de Distensibilidad de la Rama Derecha de la Arteria Pulmonar (IDRDP). Las arterias se estiran por el efecto de la entrada de la sangre impulsada por la fuerza o presión del corazón. La presión arterial aumenta durante la sístole como resultado de la relación entre el volumen sistólico y la estructura de la pared arterial, durante la diástole cardiaca las paredes arteriales retornan la energía elástica almacenada propulsando de manera pulsátil la sangre hacia la periferia lo que disminuye la presión en su pared y llamamos presión diastólica. En términos de comportamiento promedio decimos entonces que la cualidad de estiramiento o distensión de la pared arterial se describe por el termino distensibilidad como la razón entre el volumen sistólico (VS) y la presión de pulso (PP = Presión sistólica - Presión diastólica) (118). La disminución en la distensibilidad acompaña a los pacientes con HTP. Dependiendo de la fisiopatología involucrada, se ven involucrados cambios estructurales en las paredes del lecho vascular pulmonar; la íntima puede mostrar un aumento en su grosor con aumento de fibroblastos, así como el aumento en la capa muscular lisa (22). La hipoxia alveolar en los mamíferos genera una respuesta vasomotora de las arterias pulmonares y esta modulada por el endotelio y las células musculares lisas. Este es el reflejo vasomotor pulmonar más importante y su manifestación es local y general. Se ha dilucidado que ante la hipoxia alveolar, un sensor mitocondrial cambia dinámicamente las especies reactivas de Oxigeno en las células musculares lisas, esto inhibe canales de potasio, despolariza las células musculares lisas y activa canales dependientes de potasio e incrementa los niveles de calcio citosólicos, causando vasoconstricción. La hipoxia sostenida activa una serie de mecanismos que conlleva a remodelación vascular pulmonar e hipertensión pulmonar (55). La medición estándar para la distensibilidad se obtiene por cateterismo, calculando la presión de pulso y midiendo los cambios de presión en sístole y diástole (119). Sin embargo, se recurre a la estimación utilizando métodos no invasivos. Se calcula el llamado índice de distensibilidad de la arteria pulmonar en diferentes circunstancias patológicas. Este relaciona las áreas de sección transversa o las longitudes de los diámetros en sístole y diástole respectivamente y se expresa como el porcentaje de cambio, este índice ha sido estudiado principalmente con técnicas no invasivas como la Resonancia Magnética Nuclear que es una herramienta útil para la evaluación de humanos con hipertensión pulmonar (120). En medicina veterinaria se ha evaluado un índice similar, medido en la rama derecha de la arteria pulmonar (IDRDP) por medio de ecocardiografía mediante modo B y modo M. En este índice se obtiene el porcentaje de cambio de diámetro de la rama derecha de la arteria pulmonar. La media del IDRDP obtenida en este estudio (34,06 ± 11,40%) es un poco más baja a la obtenida por Visser y colaboradores (4) quienes obtuvieron un valor medio de (40,5%) y establecieron un valor de corte de 35% como normal. En este estudio hubo pacientes con valores tan bajos como 12,79 y tan altos como 60,45%; una de las debilidades de este estudio fue que solo una persona realizó las mediciones sin verificación de un tercero. Adicionalmente como lo afirma Visser solo existen dos estudios que han evaluado dicho índice en poblaciones heterogéneas por lo que es posible que hagan falta más estudios para verificar los valores normales en muestras más representativas. Este índice tuvo un comportamiento muy similar en ambas ciudades y no hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambas medias. En Bogotá se evidenció una media de 36,13% ± 11,64 % con un IC 95% de entre 31,78 y 40,48%. En Barranquilla la media fue de 31,98 ± 10,96% con IC 95% de 27,89 y 36,08%. Por lo que se puede afirmar que en estas muestras el comportamiento de dicho índice en ambas ciudades fue similar y no se evidenció cambios en la este índice atribuibles a la altura o hipoxia hipobárica. Velocidad Máxima de la Regurgitación Tricuspidea y Presión sistólica AP calculada. Insuficiencias fisiológicas Se han descrito diferentes tipos de Regurgitación Tricuspidea (TR); se denomina orgánica cuando está implicada una enfermedad de la válvula y funcional a aquellas que son secundarias a otra patología cardiaca (121). Por otro lado, durante mucho tiempo ha existido una concepción tradicional de cierre hermético de las válvulas cardiacas, sin embargo la imagenología no invasiva ha puesto dicha premisa en duda. En 1988 un estudio realizado por Yoshida y colaboradores (122) evaluó con doppler color cada una de las válvulas cardiacas en una muestra de 211 personas sanas de entre 6 a 49 años distribuidos en 5 grupos por décadas de edad, reveló que del 38 al 45% de las personas tenían insuficiencia mitral, ninguna persona tenia insuficiencia aortica, de un 15 a un 78% de las personas tenia insuficiencia tricuspídea y finalmente un 28 al 88% de las personas tenían insuficiencia pulmonar. Los reportes de literatura demuestran que hay un grado de insuficiencia sin repercusión hemodinámica en pacientes clínicamente sanos que es posible detectar con doppler color (122,123) y esto llevo a que algunos autores describan una TR normal o fisiológica (123). Lo anterior plantea reevaluar la enseñanza del concepto de válvulas herméticas. En la práctica clínica en medicina veterinaria se maneja el concepto de “regurgitación fisiológica” en la válvula tricúspide, sin embargo no existe un consenso en el porcentaje de caninos con este tipo de insuficiencia. En este estudio se encontró una TR en el 35% (n=21) de los caninos evaluados, 10 en Bogotá y 11 en Barranquilla. Solo existe un estudio realizado por Schober y Hanno (69) en el cuál reportan el porcentaje de esa insuficiencia trivial, normal o fisiológica; los resultados son similares a los encontrados en nuestro estudio, puesto que reportan un 33% de los individuos sanos evaluados con TR presente. Debido a que no existen muchos artículos en veterinaria que reporten este dato y a la heterogeneidad inherente a las razas que evaluamos en nuestra practica diaria, hacen falta estudios que ahonden en este tema puesto que tal como ocurre en humanos podría darse una serie de diagnósticos basados en hallazgos que pueden ser considerados normales a la luz de esta discusión. Por lo anterior esto ha sido reconocido en la practica de medicina humana y algunos autores clasifican dichas insuficiencias como normales o fisiológicas para evitar enfermedades “iatrogénicas” como lo denominan Lavie y colaboradores (123). Evaluación de presiones por medio de Cateterismo y por medio de Ecocardiografía. Se han realizado estudios que comparan la medición de presión sistólica de la arteria pulmonar (PAPs) realizada por cateterismo (considerada como la prueba estándar) y por ecocardiografía utilizando la formula modificada de Bernoulli, algunos reportan que la ecocardiografía Doppler cuenta con una alta precisión, sensibilidad y especificidad para la evaluación de la Hipertensión Pulmonar y se considera la herramienta no invasiva más importante para el diagnóstico de este síndrome (124). Sin embargo, existen otros reportes que no favorecen la técnica doppler respecto al cateterismo. Rich y colaboradores señalaron que a diferencia de la medición directa de la presión arterial pulmonar por cateterismo, la estimación con Doppler implica un proceso de 2 pasos y cada paso tiene el potencial de agregar su propio error. Durante la sístole ventricular la distribución de fuerzas y presiones hacia la arteria pulmonar, abierta la válvula pulmonar y hacia la válvula tricúspide regurgitante, son iguales. Se denomina diferencia de presión que genera el flujo regurgitante a la diferencia de presión generada en el ventrículo menos la presión existente en la aurícula derecha (ΔP = PVD - PAD) por el principio de Bernoulli el delta P=4V2, por tanto reordenando la ecuación PVD = 4V2 + PAD. Una primera fuente de error o imprecisión es la alineación de la señal doppler con el chorro regurgitante para encontrar la verdadera y máxima velocidad y segundo la presión en la aurícula derecha que no se conoce sino por cateterismo y frecuentemente se asumen valores entre 3 y 5 mmHg, en este estudio se tomó un valor de 5 mmHg. En el estudio de Rich en humanos determinó que el doppler no es preciso con respecto al cateterismo y hay diferencias de aproximadamente 10 mmHg en un 50% de los casos (124,125). Tal como lo evidencia el estudio de Soydan y colaboradores (126) las evaluaciones espectrales de Doppler de la regurgitación tricuspídea y pulmonar son métodos imperfectos para predecir la PAP en perros a pesar de una correlación general moderada entre los valores invasivos y no invasivos. Según Soydan y colaboradores, la inclusión de una supuesta presión de la aurícula derecha en las estimaciones de la PAP sistólica mejora la correlación entre las medidas no invasivas e invasivas de la PAP sistólica, pero persiste una notable variabilidad en la precisión de los estimados (126). A pesar sus limitaciones, el cálculo de las presiones transvalvulares y el uso de la fórmula de Bernoulli es ampliamente utilizada para el diagnóstico de hipertensión pulmonar en humanos (124) y en medicina veterinaria (2), aunque en medicina humana se cuenta con mayor posibilidad de realizar la prueba de oro que es el cateterismo del ventrículo derecho. No debe olvidarse al realizar el análisis de los datos obtenidos por ecocardiografía que dicho cálculo en el 50% de los casos según Rich no es preciso. Es ampliamente aceptado que un valor de velocidad pico de regurgitación Tricuspidea mayor a 2,8m/s es compatible con HTP (2,7,91). Son muy escasos los estudios que reportan dichas mediciones en pacientes normales en medicina veterinaria. En el estudio realizado por Schober y Hanno (69), se evaluó esta velocidad en 41 West Highland Terrier, de los cuales el 33% (n=14) tenía insuficiencia Tricuspidea y encontraron una velocidad media de 1,84 m/s con un mínimo de 1 y máximo de 3,05 m/s (dicho estudio manejó un valor de corte de 3,1 m/s para la diagnóstico de HTP, a pesar de que la mayoría de artículos reportan 2,8m/s (2,7,91)). En el mismo estudio se evaluaron 32 caninos de raza Bóxer en los cuales 10 (31%) tenían insuficiencia Tricuspidea y se encontró un valor medio de 2,71 m/s con un rango entre 2,66 a 3,01 m/s. Cabe anotar que los autores no presentan el valor de presión (mmHg) potencialmente derivado de sus datos, posiblemente por las imprecisiones derivadas de la técnica. En nuestro estudio se obtuvieron valores menores a los reportados por Schober y Hanno. En la población total encontramos un valor de 0,99 ± 0,46 m/s con un CI 95% de entre 0,78 y 1,2 m/s. Cabe anotar que son valores bajos ya que corresponden a valores de presion de entre 6,18 - 27,09 mmHg y valores tan bajos como 6,18 mmHg llaman la atención y probablemente esten suendo subestimados por las limitaciones inherentes a la tecnica de ecocardiografía. Analizando ahora los valores por ciudades, no se encontraron diferencias estadísticas significativas: en Bogotá la insuficiencia tricuspídea tuvo una media de 0,96 m/s ± 0,53 con un IC 95% de entre 0,58 - 1,34 m/s. Los valores máximos y mínimos presión arterial pulmonar sistólica calculada fueron de 6,18 - 27,09 mmHg con una mediana de 7,56 mmHg. Por otro lado en Barranquilla se encontraron insuficiencias tricuspideas con un valor medio de 1,01 ± 4,15 m/s con un IC 95% de 0,73 - 1,29 m/s; la mediana de la presión arterial pulmonar fue de 8,42 mmHg y un valor mínimo y máximo de 6,58 y 22,64 mmHg. En la población total (n=60) la mediana de la presión sistólica de la arteria pulmonar calculada con ecocardiografía fue de 7,82mmHg. Es notoria la falta de medidas directas, por cateterismo de las presiones en arteria pulmonar en caninos saludables, sin embargo el estudio de Mercier y colaboradores reporta los hallazgos en 8 perros saludables a nivel del mar con presión sistólica pulmonar de 21,5 ± 1,5 lo que es ampliamente diferente a lo encontrado con los cálculos derivados con ecocardiografía (127). Se necesitan más estudios que identifiquen y correlacionen los valores de presión en la arteria pulmonar con cateterismo y ecocardiografía. Presión Arterial Pulmonar y la Altura Se han realizado estudios en varios mamíferos, incluyendo llamas, alpacas e incluso humanos para comprar las respuestas de las diferentes especies a la altura. Lenfant menciona que dentro de las adaptaciones fisiológicas de los mamíferos que viven en grandes alturas se pueden nombrar adaptaciones respiratorias, circulatorias y hematológicas (128). La hemodinamia de la circulación pulmonar en varias especias en las grandes alturas ha recibido considerable atención con respecto a la respuesta del musculo liso ante la hipoxia. En el hombre, en poblaciones o individuos no adaptados hay un aumento en la presión arterial pulmonar media y su magnitud se relaciona con la altura; esta ampliamente descrito que en un entorno de hipoxia crónica, con pocas excepciones, existe una relación directa entre el nivel de altitud, el grado de hipoxia alveolar y la magnitud de la HTP (51,128). En un estudio realizado por Harris y colaboradores (129) se comparó la presión de la arteria pulmonar así como cambios anatómicos del ventrículo derecho y del músculo de la arteria pulmonar de llamas, alpacas y guanacos viviendo en la gran altura y en ambientes a nivel del mar; en estas especies a diferencia de en humanos la respuesta cardiovascular a la hipoxia es mucho mas atenuada; sus cambios en presión e hipertrofia del ventrículo derecho no son tan marcados, por lo que se propone que esas especies están mas adaptadas a las alturas. En un estudio realizado en humanos por Ordoñez (16) en residentes en Bogotá se reporta un valor de PAPs de 25,1 ± 4,2 mmHg. En el estudio de Glaus y colaboradores se evaluó la PAP con ecocardiografía en caninos que no estaban adaptados a la altura y fueron llevados a 3 lugares diferentes a 700, 2300 y 3500 msnm (12). En dicho estudio se encontró una PAP más elevada en los caninos a 3500msnm que a 700msnm, mientras que no se encontraron cambios entre los perros a 2300 y los perros de control (700msnm), en dicho estudio se atribuyó esto a que el estrés hipóxico es insuficiente a una altitud moderada (2300msnm). En nuestro estudio con la evaluación con ecocardiografía, los caninos sanos evaluados residentes y nacidos en cuidad de Bogotá (2600msnm) no mostraron una elevación significativa de la presión arterial pulmonar con respecto a los residentes a nivel del mar, en Barranquilla. Tiempos de Aceleración y de Eyección de la Arteria Pulmonar. Los intervalos de tiempos sistólicos incluyen el tiempo de inicio de eyección hasta el pico de velocidad máxima de flujo de la arteria pulmonar, denominado tiempo de aceleración (AT), el tiempo de eyección del ventrículo derecho (ET) y la relación de estos dos tiempos (AT/ET). Estas son variables ecocardiográficas Doppler que se han utilizado para estimar las presiones sistólicas de AP y diagnosticar la HTP en pacientes humanos. El ET no ha tenido una buena correlación con la PAP, sin embargo el AT y la relación AT/ET si han tenido una buena correlación y estos fueron los índices analizados (69,84). El lecho vascular pulmonar normal ofrece una baja resistencia al flujo de eyección, generando en el doppler ecocardiográfico un patrón de “domo”, en pacientes con HTP aumenta la impedancia al flujo y esto se refleja al inicio de la eyección, disminuyendo el AT y mostrando un patrón de “daga” (2,7). En este estudio los patrones observados fueron en domo, apoyando el hallazgo de que no se presentó hipertensión pulmonar en ninguna de las dos alturas evaluadas, particularmente en la altura. En medicina veterinaria se ha establecido un valor de corte, un valor por debajo de 58 ms es predictivo de HTP (2). En un estudio realizado por Serres y colaboradores (68) en 45 caninos sanos se encontró una media de 93 ± 16 ms y un mínimo y máximo de entre 53 y 104 ms y en nuestro estudio se encontró un valor de 97,33 ms con una desviación estándar de 19,21 ms con un mínimo y máximo de entre 60 y 160 ms. El análisis de los datos en este estudio mostro una distribución asimétrica, no normal para lo que no se encontró comparaciones con literatura que permitieran un análisis de significancia, sin embargo nuestro trabajo muestra valores similares al del trabajo de Serres y colaboradores. Por otro lado no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas entre los resultados de los caninos de Bogotá ni Barranquilla tanto la mediana como los valores mínimos y máximos fueron muy similares. Por otro lado en la relación de los tiempos de aceleración y eyección pulmonar se obtuvo un valor medio de 0,49 ± 0,06 con un IC 95% de 0,34 y 0,68 mientras que en el mismo estudio de Serres y colaboradores (68) se obtuvo un valor medio de 0,46 ± 0,06 y un rango de 0,3 a 0,62 por lo que se evidencia que son valores muy similares. En un estudio más reciente de Karston y Hanno (69) la AT y su relación con el tiempo de eyección de la arteria pulmonar (AT / ET) y la frecuencia cardíaca (AT / frecuencia cardíaca) fueron útiles para predecir la HP en White Highland terriers con enfermedad pulmonar crónica. En otro estudio en perros con MMVD y HTP, los índices AT y AT / ET también se correlacionaron significativamente con la PAP (1). En nuestro caso no se encontraron diferencias significativas en la altura en las dos ciudades evaluadas y no fue debido a la variabilidad intraobservador debido a que estos índices tuvieron una variabilidad menor al 20%. Función Global VD La morfología y el movimiento del ventrículo derecho son complejos; se aceptan los índices como el FAC, el índice de Tei y el TAPSE como indicadores de la función global el ventrículo derecho. En este estudio se valoraron estos índices y se discuten a continuación. Fracción de Cambio de Área (FAC). El índice FAC compara los cambios de área del ventrículo derecho en diástole respecto a la sístole y es uno de los índices más útiles en medicina humana para evaluar la función sistólica del ventrículo derecho, se ha identificado como el índice con mayor correlación con la evaluación de la función realizada con resonancia magnética (84). En medicina humana se considera que un valor menor al 35% es compatible con disfunción sistólica y dicho valor se ha extrapolado a medicina veterinaria (86). En este estudio se evaluó la diferencia entre 30 caninos sanos con características similares a nivel del mar y a 2600msnm, no se encontró diferencia estadística significativa entre los dos grupos. Sin embargo, en la ciudad de Barranquilla se encontraron 3 individuos clínicamente normales con valores por debajo del mínimo valor normal (35%) que es tomado de la medicina humana. Tomando en cuenta que las presiones y que las áreas del ventrículo derecho entre las dos ciudades fueron similares sugiere que a 2600msnm no se desarrolla un trabajo ventricular diferente en relación con el nivel del mar. En el estudio de Visser y colaboradores (85) se encontró una media del FAC de 46 ± 6,57 % y un rango de entre 32,83 y 62,25% en una muestra de 80 caninos y en este estudio se obtuvo una media similar de 49,79% en 60 caninos, sin embargo con una dispersión mayor de los datos y un mínimo y máximo mayor así como un IC95% más amplio. Según las recomendaciones de la Sociedad Americana de ecocardiografía se debe tener cuidado al tomar la medición del área del ventrículo derecho e incluir las trabéculas observadas (84). Algunos equipos tienen un software de detección automática del borde del miocardio y por medio de este el cálculo automatizado del área en sístole y diástole, dichos programas pueden ser de ayuda para la homogenización de la detección del borde miocárdico, ayudando a una mayor exactitud del cálculo de esta variable (83). En este estudio no se contó con esta tecnología, por lo anterior una hipótesis que puede explicar estos valores es que la medición haya excluido las trabéculas del ventrículo derecho y subestimado el área en sístole contribuyendo a los amplios rangos que no diferenciaron los grupos. Adicionalmente pudo influir la variabilidad intraobservador como una limitante para este índice. Al ser este estudio una cohorte sería interesante agregar un seguimiento en el tiempo que permita identificar cambios con apoyo teórico con el grupo de altitud para evaluar los efectos del tiempo sobre este tipo de índices. Excursión Sistólica del Plano Anular Tricuspideo (TAPSE). Este es uno de los índices más fáciles de obtener en ecocardiografía y aunque mide la función longitudinal de la porción lateral del anillo tricuspideo, ha mostrado una excelente correlación con técnicas más avanzadas que evalúan la función global del ventrículo derecho (84). El único índice ecocardiográfico que tuvo una diferencia estadística significativa en ambas ciudades fue el TAPSE, el cual fue más alto en los caninos de Bogotá que en caninos sanos con características similares a nivel del mar. En Bogotá la mediana fue de 1,53 cm con un mínimo y máximo de entre 1,09 a 2,04; en Barranquilla el TAPSE fue más bajo con una mediana de 1,43 ± 0,27 cm y un mínimo y máximo de entre 0,89 y 1,81 cm. Cabe resaltar que algunos índices de función sistólica se han correlacionado con el peso, el TAPSE es la variable que más se relaciona con el peso, en este estudio la muestra de caninos utilizados fue de 10 a 20 Kg únicamente y como lo reportan en otros estudios esta variable debería tener valores de referencia específicos según el peso (86,130). En este estudio los valores obtenidos se encuentran dentro de los parámetros de referencia hallados en pacientes de este peso a pesar de que hubo diferencias estadísticamente significativas entre el nivel del mar (Barranquilla) y la altitud (Bogotá, 2600msnm), los valores globales del índice TAPSE están dentro de lo que se toma como referencias normales para ese peso, como el trabajo de Pariaut y colaboradores (130) lo que coincide con que no haya un valor elevado de presión arterial pulmonar en ninguna de las dos alturas y no coincide con hallazgos de HTP. Cabe anotar que no hay un número importante de estudios en literatura que evalúen este índice en diferentes alturas ni en caninos. En un estudio realizado en 80 caninos normales por Visser y colaboradores (85) encontraron un valor normal de 1,37 ± 0,34 y un mínimo y máximo de entre 0,85 y 2,5 cm, en dicho estudio se utilizaron caninos desde 3,9 hasta 42 Kg por lo que el máximo fue un mayor al encontrado en este estudio. En nuestro estudio obtuvimos una mediana de 1,5 con un mínimo de 0,89 y un máximo de 2,04 cm con caninos entre 10 y 20Kg. Nuestros valores son muy similares a los encontrados en la literatura. Según lo anterior se puede afirmar que en Bogotá el movimiento durante la sístole del anillo tricuspideo es mayor que en Barranquilla en caninos sanos, sin que este indicando en estos casos presencia de hipertensión pulmonar. Índice de Tei El índice de Tei representa la evaluación de los tiempos de los procesos iso volumétricos ventriculares. Existen diferentes métodos utilizados para tomar las medidas de los tiempos de relajación isovolumétrica, contracción isovolumétrica y tiempos de eyección. En la literatura se encuentran reportes de mediciones realizadas con doppler pulsado, doppler pulsado dual, doppler tisular y doppler tisular color con software de procesamiento de imágenes. En medicina humana se han reportado valores de referencia diferentes según el método utilizado (84) los valores encontrados con doppler pulsado son usualmente mayores a los reportados con doppler tisular (91). En este estudio se realizó dicha medición utilizando el trazado obtenido con doppler tisular pulsado (TDI), sin electrocardiograma simultáneo y sin utilizar un software de pos procesamiento de imagen. En el presente estudio se obtuvieron valores más altos (0,84 ± 0,29) que los reportados en literatura 0,22 ± 0,09 por Baumwart y colaboradores (88) y es posible que el método utilizado y la falta de un electrocardiograma simultáneo hayan provocado la diferencia estadística con los valores encontrados en la literatura. Algunas factores tanto del método de evaluación (ecocardiografía) como factores intrínsecos de los pacientes pueden también generar cambios que afectan los valores hallados en este estudio (86); la variación respiratoria y la duración del ciclo cardíaco pueden afectar el tamaño y la función del ventrículo derecho. La mayoría de caninos presentaban arritmia sinusal, dicha arritmia genera ciclos cardiacos más largos que otros impactando algunos valores calculados como los tiempos de relajación y contracción isovolumétrica. La respiración también conduce a un movimiento torácico significativo que puede alterar los planos de la imagen y una óptima alineación (86). Por otro lado no se encontraron diferencias estadísticas significativas entre las dos ciudades, tanto la media como la desviación estándar y el IC 95% fueron muy similares. Índice Global Tisular y Relación Onda E y A tisular. La ecografía Doppler se basa en la detección de un cambio de frecuencia de las señales de ultrasonido reflejadas desde objetos en movimiento, en un principio se utilizó para evaluar la velocidad del movimiento de la sangre dentro de las cámaras cardiacas. Por otro lado las velocidades de la contracción del miocardio pueden caracterizarse por medio del Doppler tisular (TDI), su uso para la valoración ecocardiográfica de la función miocárdica se describió por primera vez en 1989 y ha revolucionado su evaluación. El miocardio tiene capas subendocardicas y epicárdicas, la primera tiene miofibrillas dispuestas longitudinalmente. Durante la contracción ventricular, esas capas ejercen una tensión variable, la imagen doppler tisular examina el componente longitudinal del movimiento del miocardio a lo largo del ciclo cardíaco (131). En el doppler tisular se observan tres ondas, una onda positiva generada por el movimiento sistólico (S') y dos ondas negativas correspondientes la onda E' y A' respectivamente con las cuales se evalúa el comportamiento diastólico. La hipertensión pulmonar crónica causa alteraciones en las propiedades sistólicas y diastólicas. El movimiento del anillo tricuspideo examinado con TDI puede reflejar estos cambios. En humanos la HTP está asociada con disminución de los valores de TDI (S' y radio E':A') (131). El índice global tisular representa la evaluación tanto diastólica como sistólica del VD, en nuestro estudio no hubo diferencia estadísticamente significativa entre las medianas de las dos ciudades, en Bogotá se obtuvo una mediana de 21,3 y en Barranquilla se obtuvo una mediana de 19,8. Cabe resaltar de nuevo que en este estudio se realizaron las mediciones de estos índices con doppler tisular pulsado (TDI), sin electrocardiograma simultáneo y sin utilizar un software de pos procesamiento de imagen, y de acuerdo a Boon (91) usualmente estos valores usualmente son diferentes a los encontrados con Doppler tisular color. La mediana del índice global tisular obtenido en los 60 caninos sanos estudiados fue de 20,03 con un mínimo y máximo de 4,39 a 44,42. Cabe aclarar que hubo un individuo que tuvo un valor de 73,5 se encontraba muy alterado durante el examen y por ende se excluyó de la estadística. Serres y colaboradores reportaron que la evaluación de este índice en 41 caninos sanos con TDI color (8) y encontraron un valor de entre 6,2 y 36,3 con una media de 18,5 ± 6,9. Los valores medios reportados en literatura son más altos que los encontrados en este estudio y la dispersión fue menor, esto puede deberse a la diferencia de tecnología utilizada en nuestro estudio. La evaluación de la función sistólica se realiza midiendo la velocidad de la onda E' y A'. La relación entre Etdi/Atdi en Bogotá se obtuvo una mediana de 1,21 y en Barranquilla se obtuvo una mediana de 1,22, no se encontraron diferencias entre las dos ciudades. La mediana de la relación entre la onda E' y la onda A' del doppler tisular encontrados en 60 caninos sanos fue de 1,21 y un mínimo y máximo de 0,28 - 2,96. En el estudio realizado por Serres y colaboradores (8) evaluaron 41 caninos sanos y obtuvieron un valor medio de 1,53 ± 0,46 y un valor mínimo de 0,62 y máximo de 2,42. A pesar de la diferencia de técnicas utilizadas en este estudio no se aprecia una diferencia entre los valores reportados en literatura ni los encontrados en este estudio. En un estudio realizado por Arisoy y colaboradores (132) se llevaron a cabo mediciones ecocardiográficas a sujetos sanos que migraron del nivel del mar a una altura moderada (1890 msnm) y en ella encontraron que a los 6 meses de estadía los índices sistólicos del VD no presentaron ninguna alteración, sin embargo los individuos presentaron un aumento en la velocidad de la onda A', sugiriendo una disfunción diastólica cuya etiología no es aún entendida. Para nuestro conocimiento este estudio es el primero en evaluar los valores del TDI del ventrículo derecho en caninos sanos que residen en dos alturas diferentes. El índice global tisular (GTDI) representa la evaluación tanto diastólica como sistólica del VD y no se encontraron diferencias significativas en las dos alturas evaluadas. Por otro lado los valores registrados por Soydan y colaboradores son similares a los encontrados en este estudio. En el caso del radio entre las ondas E y A del TDI no mostraron tampoco una diferencia significativa entre los caninos que viven en la altura y los que viven a nivel del mar, es posible que los cambios que han sido reportados en estudios humanos se den solo en el caso de pacientes que sean llevados a la altura y no estén adaptada a ella como en el estudio de Arisoy y colaboradores (132). Hacen falta estudios en caninos que evalúen el comportamiento de estos índices diastólicos del ventrículo derecho en respuesta a cambios agudos en la altura. Con la escasez de literatura no se pueden afirmar categóricamente la presencia de estos cambios. Variabilidad intraobservador Existen diversos métodos de imagen que evalúan la función del VD, de los que el más ampliamente utilizado en la práctica clínica habitual es la ecocardiografía (133). La ecocardiografía es una técnica de ultrasonido que permite el análisis cuantitativo de la morfología y cinética cardíaca. Hay un cierto grado de error intrínseco en cualquier procedimiento de medición y en particular cuando en el proceso está implicado está implicado una apreciación subjetiva de un observador (134). Además, la evaluación ecocardiográfica del ventrículo derecho dista mucho de ser perfecta y no existe un parámetro ecocardiográfico lo bastante fiable para ser universalmente aceptado (133). La ausencia de consistencia en las medidas, es decir, la variabilidad se puede producir entre las valoraciones hechas por dos o más observadores (variabilidad inter observador), o por un mismo observador en diferentes momentos (variabilidad intra observador). Por lo anterior la reproducibilidad de cualquier prueba o examen está influida por varios factores: las diferentes situaciones de examen que afecten al individuo evaluado, la variabilidad entre los diferentes observadores de un mismo fenómeno y finalmente la variabilidad intra-observador (134,135). En este estudio hubo un solo observador. Con el fin de evaluar la variabilidad intra observador se tomaron al azar 10 individuos de cada ciudad para un total de 20 individuos (33% de la población total). Y se realizaron las mediciones por segunda vez en un momento diferente para evaluar el coeficiente de variación de cada uno de los índices utilizando la fórmula recomendada por Popović y Thomas (117). De acuerdo a Bussadori y colaboradores (87) un coeficiente de variación aceptado tiene un máximo del 20% en ecocardiografía. De los índices evaluados dos presentaron una variabilidad mayor al 20%, el IDRDP tuvo un coeficiente de variabilidad del 31%, seguido del índice de Tei con un 26%. En el caso del IDRDP puede deberse a que la medición de dicho diámetro fue realizada en modo B y en algunos pacientes la ventana ecocardiográfica no permitía tener una imagen clara de una estructura de dimensiones pequeñas. Por otro lado, en este estudio las imágenes obtenidas de doppler tisular no contaban con un software de pos-procesamiento ni con el electrocardiograma simultáneo; en la mayoría de estudios que utilizan TDI se obtienen los datos a partir del Doppler tisular color, el cual utiliza un software de que permite obtener las ondas del movimiento de las diferentes partes del miocardio a partir de un video del movimiento del ventrículo (ya sea izquierdo o derecho) (91). En este estudio se obtuvieron las imágenes del doppler tisular pulsado, el cual se adquiere en el momento de realizar el examen y solo se obtiene una imagen y en un solo punto determinado del miocardio. Es importante tener en cuenta que se ha reportado que las velocidades obtenidas a partir del tisular pulsado son usualmente más altas que las obtenidas de las imágenes off line (por medio del Software) debido a una mejor resolución temporal del doppler color resultando un una información del movimiento de mejor calidad (91); Por lo anterior proponemos que los índices derivados de dichas imágenes (Índice de Tei, GTDI y Etdi/Atdi) no tuvieron una precisión adecuada. Es reconocido en la literatura que algunos índices tienen mayor o menor variabilidad intra e inter-observador y cada estudio varía dependiendo de la precisión del equipo, de la experiencia de quien realice la obtención de las imágenes y las mediciones (117). Visser (4), uno de los autores que más ha hecho énfasis en la evaluación del ventrículo derecho reporto la variabilidad intra-observador del IDRDP encontrando un 9,5% en su estudio. Adicionalmente reportó un 7,7% para el AT, un 9,4% para el AT/ET y un 6,2% para el AP/Ao (4). En nuestro estudio se obtuvo una variabilidad del AT del 11%, AT/ET del 9,8% y AP/Ao con una variabilidad del 8%. En otro estudio realizado por Visser, calcularon la variabilidad intra-observador del TAPSE obteniendo un 3.3% y del FAC del 4,9% (85); valores menores a los encontrados en este artículo. Nosotros obtuvimos una variabilidad del 16% para el TAPSE y 12,6% para el FAC. Sin embargo, la variabilidad fue menor al 20% lo cual es aceptable. Los índices restantes tuvieron una variabilidad menor al 5% IE, TRmax, Presión sistólica calculada. Para dichos valores no hay reportes que evalúen la variabilidad intra o inter-observador. Conclusiones La ecocardiografía sirve para evaluar las características funcionales del VD. Aunque no se considera la metodología de oro (Gold Estándar) para el análisis funcional del corazón, los resultados obtenidos permitieron con adecuada confiabilidad decir que no hubo diferencias funcionales significativas entre caninos saludables a nivel del mar y adaptados a 2600msnm que permitan identificar o hacer el diagnóstico de anormalidades como hipertensión pulmonar o disfunción ventricular derecha A pesar de las limitaciones de la ecocardiografía doppler para evaluar con exactitud presiones de la arteria pulmonar no hubo diferencias significativas en caninos saludables expuestos a la gran altura respecto a los de nivel del mar. Otro de los puntos que se pone en discusión es la premisa del cierre hermético de las válvulas cardiacas y como esto debe ser reevaluado ya que la presencia de regurgitaciones valvulares no puede ser categóricamente clasificado como patológico. Como tecnología la ecocardiografía está aún en evolución y el desarrollo de técnicas de procesamiento de imagen más avanzadas podrá dar una mejor aproximación al diagnóstico e interpretación de los parámetros medidos. Como una muestra de adaptación a la hipoxia hipobárica de la altitud se demostró que los índices hematimétricos en Bogotá fueron significativamente mayores a los encontrados a nivel del mar contribuyendo a la premisa de que los ajustes eritropoyeticos son un componente fundamental del sistema de transporte de oxígeno y la adaptación a la altitud. Se espera que este estudio contribuya a mejorar el conocimiento del comportamiento funcional del corazón derecho y arteria pulmonar en la situación particular de la adaptación fisiológica de los caninos a la altura. Sin embargo se necesitan más estudios para tipificar las respuestas adaptativas o patológicas en condiciones de caninos en la altitud. Bibliografía 1. Tai TC, Huang HP. 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Formulario Ciudad y Fecha: _____________ Paciente: ___________________ Sexo: ____________ Edad: ______ Peso: ______ Raza: _______________ Propietario: ____________________ Teléfono: _________________ Cuestionario para el propietario Lugar de nacimiento del paciente: _______________________ Lugar de residencia permanente del paciente: _____________ Enfermedades subyacentes: ____________________________ Síntomas presentes:___________________________________ Examen Clínico: Actitud: Tranquilo___ Alerta____ Deprimido__ Estupor -Coma__ Nervioso___ Tº:___ FC: ___ FR: ___ Condición Corporal: ___ TLLC” ___ EXAMEN CLINICO ESPECÍFICO: • Color de mucosas: Rosadas___ Pálidas__ Cianóticas___ Hiperemia___ • Estatus de Hidratación Normal ___ Anormal ___ • Pulso Normal ___ débil ___ fuerte ___ filiforme ___ asincrónico ___ • Ganglios Hiperactivos Si ___ No ___ Cuales _________________ • Pulso yugular: Si __ No ___ Reflejo Hepatoyugular Sí ____ No ____ • Reflejo tusígeno Si __ No ___Reflejo palmo-percutor Si __ NO__ • Auscultación: o Ritmo: Regular __ Irregular __ o Concordancia con pulso Sí ____ No ___ o Sonidos Apagados Si __ No __Hemitórax___ o Desdoblamientos cardiacos SI __No ___ o Soplo : Sistólico ___Diastólico ___ ü Eyectivo __ Regurgitativo __ ü PMI base___ ápex ____ hemitórax Derecho ___ ü Intensidad 1__2__3__4__5__6__ Anexo 2. Reporte de ECG Equipo: ECG EDAN 601 C 6 canales RESULTADOS VALORES NORMALES Frecuencia 70 - 160 ppm Ritmo Ritmo sinusal - Arritmia Sinusal EEM 40 - 100º Onda P 0.04 s - 0.4 mV Intervalo P-R 0.06 s - 0.13s Complejo QRS hasta 0.06s / 2.5 - 3 mV Segmento ST Depresión: 0.2 mV Elevación: 0.15mV Onda T Positiva, Negativa, o Bifásica Intervalo QT 0.15s a 0.22 s FC normal Diagnóstico: ____________________________________________________ Observaciones:________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ____________________________________ Anexo 3. Formato Ecocardiografía Modo Parámetro Resultado Valor normal Modo B Ancho VI (D2) Altura VI (D1) Índice de excentricidad (D2/D1) <1 Diámetro Aorta (Ao) Diámetro Arteria Pulmonar (AP) AP/Ao <1,15 Área Ventrículo Derecho en sístole (AVDs) Área Ventrículo derecho en diástole (AVDd) FAC = No establecido en ((AVDs - AVDd)/AVDd) * 100 Medicina Veterinaria Modo M Excursión Sistólica del Plano Anular 0 - 10 Kg: 1 a 1.5 cm; Tricuspideo (TAPSE) 10 - 20 Kg: 1 a 1.5 cm. Diámetro de la rama derecha de la arteria pulmonar en diástole (DRDAP d) Diámetro de la rama derecha de la arteria pulmonar en sístole (DRDAP s) RPAD = >35% (DRDAPdDRDAPs)/ DRDAPd * 100) Doppler Insuficiencia Tricuspidea Velocidad <2.8m/s Pico (TR máx.) Gradiente calculado con la velocidad <31 mmHg Pico Presión del atrio derecho (Valor 5 mmHg estimado en pacientes normales) Presión sistólica de la Arteria 36 mmHg pulmonar calculada (PVD = 4* (TRmax^2) + AD) Insuficiencia Pulmonar - Velocidad <2.2 m/s Pico (IP máx.) Gradiente calculado con la velocidad <19 mmHg Pico (IPmáx.) Perfil de flujo de la arteria Pulmonar Tipo 1 Tiempo de aceleración de la > 58 ms eyección pulmonar (AT) Tiempo de eyección de la arteria pulmonar (ET) AT/ET >0.31 Índice de Tei = <0.25 (IVCT+IVRT)/ET) Doppler Onda Aén la porción lateral del Tisular anillo tricuspideo (Atdi) Onda Eén la porción lateral del anillo tricuspideo (Etdi) >11,8 GTDI = Stdi * (Etdi/Atdi)