Estudio de patrones genómicos de metilación de ADN en enfermedad de Alzheimer orientado hacia neuronas piramidales corticales y su concordancia con leucocitos de sangre periférica

Abstract

El presente trabajo de doctorado estudia el estado de metilación de ADN del genoma (metiloma) en capas de neuronas piramidales corticales las cuales tienen susceptibilidad conocida en la Enfermedad de Alzheimer (EA) y realiza adicionalmente un análisis de expresión a nivel transcripcional en neuronas piramidales de igual localización al estudio de metiloma. Además, estudia el metiloma de ADN en leucocitos de sangre periférica para lo cual, mediante un cuidadoso ensamblaje de datos disponibles en diferentes repositorios, se logró realizar un análisis original de metilación de ADN en EA, que tal vez sea el más grande de metiloma de ADN en sangre periférica en EA realizado a la fecha. En cerebros, resaltan dentro de los múltiples resultados, la hipermetilación diferencial en genes como BIN1 y HOXA3 que igual que KDM2B y ZNF385A, son concordantes con los hallazgos de otros autores también en cerebros humanos con EA. Las regiones diferencialmente metiladas en cerebros incluyen principalmente los genes GSTP1, CXXC1/ MBD1 y MBP. De forma importante, también se encontró una región del gen MBP en el estudio de sangre, que coincide exactamente con el estudio en cerebros; en dicha región (coordenadas hg19 chr18:74799495-572) se encuentran 3 CpGs consecutivos que concuerdan en ambos estudios. Estos hallazgos representan nuevo conocimiento aportado al área.

Abstract. Study of genomic DNA Methylation patterns in Alzheimer’s Disease oriented toward pyramidal neurons and its concordance with peripheral leucocytes The present PhD dissertation studies the DNA methylation in the cortical layers of pyramidal neurons which are susceptible to neurodegeneration in Alzheimer’s Disease (AD). This work includes studies of transcriptional expression of pyramidal neurons in the same location to DNA methylome study. Additionally, it includes another DNA methylome study in peripheral blood by using the available crude data in public repositories. The present work assembles such databases in order to perform the most powerful analysis of DNA methylome in peripheral blood of AD performed until now. Between many results, it highlights the increase of DNA methylation in BIN1, HOXA3, KDM2B and ZNF385A genes that are corroborated by other recent study. In addition, at regional level differentially methylated regions in brains include GSTP1, CXXC1/ MBD1 and MBP genes. Interestingly, we found total coincidence of a region in MBP gene (hg19 coordinates chr18:74799495-572) in both peripheral leukocytes and the study in brains. Such MBP region includes 3 consecutive CpGs with concordant direction in both studies. The exposed findings are contributions to the area of knowledge.