Análisis de efecto fundador de una mutación nonsense del gen HGSNAT en la población de Runta, Boyacá

Abstract

Introducción: El síndrome de Sanfilippo, es una enfermedad genética de herencia recesiva. El defecto primario es la ausencia de la enzima heparan acetylCoA: α-glucosaminide-Nacetyltransferase (HGSNAT, MPS IIIC, MIM #252930), responsable de la degradación de heparán sulfato, cuya consecuencia patológica es la acumulación de este compuesto en los tejidos del cuerpo. La mucopolisacaridosis tipo III tiene una frecuencia en la región Cundiboyacense de 0,17 casos por 100.000 nacidos vivos. Métodos: Se incluyeron 6 pacientes, 69 portadores de mutación nonsense c.1360CT y 78 controles a los que se le determinó el haplotipo alrededor de la mutación, a través de la tipificación de 6 STRs. Se llevó a cabo el cálculo de la posible edad de la mutación a través del software ESTIAGE y DMLE v3.1, teniendo en cuenta diferentes tasas de mutación y 25 años por generación. Resultados: Se identificó un haplotipo fundador alrededor de la mutación en pacientes y portadores en el 88.9% de los haplotipos analizados, con pocas modificaciones correspondiente al 11.1% restante. El haplotipo ancestral ni sus modificaciones fue encontrado en la población control. La edad de la mutación determinada por ESTIAGE fue de 41 (CI 95% 35-48) y 48 (CI 95% 40-57) generaciones antes del presente (dependiendo de la tasa de mutación utilizada, 0.001 o 0.0001 respectivamente) y de 39 (CI 95% 35-46) generaciones antes del presente en DMLE v 3.1. Conclusiones: Se logró determinar un haplotipo ancestral compartido por los pacientes y portadores, no encontrado en la población control, que apoya la existencia de un efecto fundador para la mutación c.1360CT en la vereda de Runta. La edad de la mutación calculada a través de ESTIAGE y DMLE v 3.1. ubica su origen hace aproximadamente 1000 años, se tratar de una mutación de origen prehispánico posiblemente muisca, que se ha escapado a la selección por su estado heterocigoto, logrando evidenciarla por la endogamia de la región que favorece la aparición de homocigotos recesivos.

Abstract. Introduction: Sanfilippo syndrome is a recessive inheritance genetic disease. It is caused by the deficiency of the enzyme heparan acetylCoA: α-glucosaminide-N-acetyltransferase (HGSNAT, MPS IIIC, MIM#252930), needed for breaking down heparan sulfate, which, in consequence, builds up in various tissues of the body. The frequency of mucopolysaccharidosis III in the Cundinamarca and Boyacá region is 0.17 cases per 100 000 live births. Methods: Six patients, 69 carriers of the c.1360CT nonsense pathogenic variant and 78 controls were included in the study. The haplotype around the mutation was determined through the typification of six STRs. The possible age of the mutation was calculated using the ESTIAGE and DMLE v3.1 software, taking into account different mutation rates and 25 years per generation. Results: A founder haplotype was identified around the pathogenic variant in patients and carriers in 88.9% of the analyzed haplotypes; few mutations were found in the remaining 11.1%. The ancestral haplotype or its mutations were not found in the control population. The age of the mutation determined by ESTIAGE was 41 (95% CI, 35-48) and 48 (95% CI, 40-57) generations (0.001 or 0.0001, respectively, depending on the mutation rate used), and 39 (95% CI, 35-46) generations in DMLE v 3.1. Conclusions: An ancestral haplotype shared by patients and carriers was determined, although it was not found in the control population. This supports the existence of a founder effect for mutation c.1360C T in the village of Runta. The age of the mutation calculated through ESTIAGE and DMLE v 3.1. indicates that the most recent common ancestor lived 1 000 years ago; this a prehispanic mutation, possibly Muisca, which escaped selection because of its heterozygote status. It could be evidenced due to endogamy in the region, which favors recessive homozygotes