Evaluación in silico de la interacción de la enzima Gamma-secretasa humana con sus sustratos, y su posible mecanismo de reconocimiento
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Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente y se asocia con la producción de péptidos amiloide-β (Aβ) por γ-secretasa (GS). Aunque su inhibición farmacológica ha fracasado por toxicidad derivada del procesamiento de múltiples sustratos, el mecanismo de reconocimiento por GS sigue sin esclarecerse. Este estudio caracterizó in silico los determinantes de reconocimiento de GS humana. Se compiló una lista actualizada de 167 sustratos y 22 no sustratos y se analizaron sus regiones transmembrana (TM) y yuxtamembrana (JM) mediante alineamientos múltiples, descubrimiento de motivos con MEME y modelos ocultos de Markov. En un subconjunto Gold-estándar validado experimentalmente, se compararon estructuras predichas con AlphaFold3 y se modelaron las interacciones GS-sustrato mediante dinámica molecular dirigida (SMD). Los análisis de secuencia convergieron en el límite TM-C/JMD-C como la región más discriminante, con enriquecimiento en Arg/Lys. Los sustratos presentaron mayor carga neta, punto isoeléctrico e índice de Boman, y una hidrofobicidad C-terminal más negativa que los no sustratos (p<0,005). La hidrofobicidad global, el momento hidrofóbico y la conformación tridimensional no discriminaron entre grupos. En SMD, ningún descriptor dinámico aislado fue discriminante; la discriminación emergió de la coincidencia entre un registro recíproco específico del esqueleto peptídico y una geometría compatible con catálisis, asociada a un acoplamiento persistente mediante cadena principal de Gln112 de PS1 y a flexibilidad TM. En conjunto, el reconocimiento de GS depende de características integradas de secuencia, estructura y dinámica, concentradas mayoritariamente en TM-C/JMD-C, constituyendo candidatos mecanísticos para diseñar moduladores selectivos y reducir la toxicidad de las terapias anti-EA. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease and is associated with the production of amyloid-β (Aβ) peptides by γ-secretase (GS). Although its pharmacological inhibition has failed because of toxicity resulting from the processing of multiple substrates, the mechanism underlying substrate recognition by GS remains unclear. This study characterized, in silico, the determinants of human GS substrate recognition. An updated list of 167 substrates and 22 non-substrates was compiled, and their transmembrane (TM) and juxtamembrane (JM) regions were analyzed using multiple sequence alignments, motif discovery with MEME, and hidden Markov models. In a Goldstandard subset experimentally validated in humans, predicted structures were compared using AlphaFold3, and GS–substrate interactions were modeled through steered molecular dynamics (SMD). Sequence analyses converged on the TM-C/JMD-C boundary as the most discriminative region, characterized by enrichment in Arg/Lys residues. Substrates exhibited higher net charge, isoelectric point, and Boman index, as well as more negative C-terminal hydrophobicity, than non-substrates
Descripción
ilustraciones
Palabras clave propuestas
Gamma-secretasa; Enfermedad de Alzheimer; Dinámica molecular; Interacciones de proteínas de membrana; Proteína precursora amiloide; AlphaFold3; Modelado estructural; Gamma-secretase; Alzheimer disease; Molecular dynamics; Membrane protein interactions; Amyloid precursor protein; AlfaFold3; Structural modeling