Caracterización, diversidad y evolución de los receptores de células “Natural Killer” de la familia de las inmunoglobulinas (KIR) en primates neotropicales

Abstract

Las células Natural Killer (NK) son linfocitos citotóxicos que neutralizan y destruyen células propias alteradas. Estas células no reconocen el antígeno directamente sino que funcionan mediante un balance entre señalizaciones activadoras e inhibitorias controladas por los receptores de las células NK al interactuar con las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) clase I en la células blanco. En los primates los receptores de células Natural Killer de la familia de las inmunoglobulinas (KIR) son altamente diversos debido a su alto polimorfismo, diferencias en el contenido génico de los haplotipos, procesamiento alternativo del mRNA y diferencias en expresión. La mayoría de información sobre los KIR en primates proviene de los humanos y otros hominoides. La falta de información en otras especies de primates, incluyendo los del Nuevo Mundo, ha dificultado el entendimiento de las fuerzas y procesos que rigen la evolución de este sistema. En este trabajo se caracterizó el sistema KIR en 6 especies de primates del Nuevo Mundo. A partir de cDNA se identificaron 37 genes KIR en tres especies de la familia Atelidae, A. hybridus, A. Belzebuth y L. lagotricha. Adicionalmente, mediante aproximaciones genómicas se identificaron otros 35 genes KIR en las especies Ateles goeffroyi, Saimiri boliviensis y Callicebus moloch. Los genes KIR en primates del Nuevo Mundo son altamente variables y codifican para receptores con tres dominios de inmunoglobulina extracelulares con potenciales funciones inhibitorias y activadoras. Los haplotipos KIR en primates del Nuevo Mundo tienen una organización similar, en donde los genes del extremo 5’ del haplotipo tienen un sentido de transcripción contrario al de los demás, e incluyen un pseudogen. Para entender el contexto evolutivo de los KIR en primates del Nuevo Mundo, se caracterizaron 25 genes KIR en tres especies de monos del Viejo Mundo pertenecientes a la familia Cercopithecidae: Chlorocebus aethiops, Papio anubis y Colobus guereza. Análisis filogenéticos muestran que los KIR de primates del Nuevo Mundo se han diversificado independientemente de aquellos de los primates del Viejo Mundo, formando un linaje evolutivo único. Dentro de este linaje, existe una tendencia de evolución género–específica, que sugiere una diversificación rápida de los KIR que ha coincidido con la radiación adaptativa de los distintos géneros de primates del Nuevo Mundo. A partir de la información generada en este trabajo se propone un modelo evolutivo general para el sistema KIR en los primates, caracterizado por la expansión diferencial de genes KIR en los distintos grupos de primates. Esta expansión diferencial de los KIR es una posible consecuencia de la diversificación sus ligandos naturales, las moleculas del MHC clase.

Abstract. Natural Killer (NK) cells are citotoxic lymphocytes which neutralize and destroy “self” altered cells. NK cells do not recognize antigens directly but instead work by regulating activation and inhibitory signals managed by NK cell receptors as they interact with the Mayor Histocompatibility Complex (MHC) class I molecules on target cells. In Primates, Killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) are highly diverse due to their high levels of polymorphism, differences in haplotype gene content, mRNA splice variants and expression differences. Most of the information about primate KIRs comes from humans and other hominoids. A lack of information for other primate species, including the New World primates makes it difficult to understand the forces and processes that control evolution of this system. In this study the KIR system was characterized in six species of New World primates. From cDNA, 37 KIR genes were identified for three species from the family Atelidae; A. hybridus, A. Belzebuth and L. lagotricha. Using genomic approximations, another 35 KIR genes were identified from Ateles goeffroyi, Saimiri boliviensis and Callicebus moloch. New World primate KIR genes were highly variable and encoded receptors with 3 Ig domains with potential activation and inhibitory funtions. Among the New World primates, KIR haplotypes exhibit similar organization in which transcription in the genes at the 5’ extreme of the haplotype runs in the opposite direction, and includes a pseudogene. To understand the evolutionary context of New World primate KIRs, 25 KIR genes were characterized from three species of Old World primates from the family Cercophitecidae; Chlorocebus aethiops, Papio anubis and Colobus guereza. Phylogenetic analyses showed that New World primate KIRs diversified independently from the Old World primate KIRs, forming a unique evolutionary lineage. Within this linage there exists a tendency of genus-specific evolution consistent with a rapid diversification of KIRs which coincides with the adaptive radiation of New World primate genera. From the information generated in this study, a general evolutionary model for the primate KIR system is proposed characterized by a differential expansion of KIR genes in the distinct groups of primates. This differential expantion of KIR genes is a possible consequence of the diversification of their natural ligands, the MHC class I molecules.