Asociación de Antígenos Leucocitarios humanos de clase II (HLA-II) con Esclerosis Sistémica Progresiva en una cohorte de pacientes colombianos

Abstract

Introducción: La Esclerosis Sistémica (ES) es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida caracterizada por fibrosis de piel y órganos internos, además de proliferación micro vascular y fenómenos de autoinmunidad. Su patogénesis sigue en estudio y se ha determinado la importancia que juega la parte genética en su desarrollo. El HLA de clase II ha resultado ser un parámetro importante desde el punto de vista de probabilidad de desarrollo de la enfermedad, perfil clínico y serológico. Existen variaciones entre las diferentes razas con relación a la presentación de la enfermedad, lo que resalta la importancia de los genes en esta patología. En vista que se ha demostrado efectivamente en otras poblaciones, que diferentes haplotipos y alelos del HLA se asocian a susceptibilidad y protección frente a la enfermedad, manifestaciones clínicas y serológicas, se requiere información de los diferentes grupos étnicos para encontrar la relación directa entre el perfil inmuno genético poblacional y la ES. Considerando los estudios poblacionales realizados en otras latitudes, es necesario explorar los antígenos del HLA-DRB1/B3/B4/B5 y HLA-DQB1/A1; en búsqueda de definir su presencia y relación con la enfermedad en nuestra población. Objetivos: Explorar la asociación entre los alelos del HLA-DRB1 con la susceptibilidad para la presencia de esclerosis sistémica y su expresión clínica en una cohorte de pacientes del centro de Colombia. Determinar las características clínicas y serológicas de los pacientes con esclerosis sistémica evaluados en los servicios de consulta externa y hospitalización de la unidad de reumatología de la Universidad Nacional de Colombia. Evaluar la presencia de los alelos del HLA-DRB1 en los pacientes con esclerosis sistémica evaluados en los servicios de consulta externa y hospitalización de la unidad de reumatología de la Universidad Nacional de Colombia Establecer posibles asociaciones entre los perfiles de auto anticuerpos de los pacientes con esclerosis sistémica del servicio y los diferentes tipos de HLA tipo II encontrados. Establecer posibles asociaciones entre las manifestaciones clínicas de los pacientes con esclerosis sistémica del servicio y los diferentes tipos de HLA tipos II encontrados. Material y métodos: Estudio de casos y controles. Pacientes con diagnóstico de ES del servicio de reumatología de la UNAL. Controles sanos mayores de 50 años, sin presencia de enfermedad autoinmune. Caracterización clínica y serológica. Toma de muestras para aislamiento de DNA de células mononucleares y estudio de HLA clase II (HLA-DRB1). Correlación de variables clínicas y serológicas con alelos y haplotipos específicos. La descripción de las variables numéricas se realizó mediante medianas o promedios dependiendo de la distribución normal o no. Igualmente las medidas de dispersión fueron la desviación estándar o los rangos según corresponda. Las variables se presentan mediante frecuencias. Las asociaciones entre los alelos del HLA y esclerosis sistémica, entre alelos de HLA y auto anticuerpos o entre alelos del HLA y manifestaciones clínicas se evaluaran mediante la prueba de X2 con 1 grado de libertad o el test T exacto de Fisher. Los valores de p ≤ 0.05 se consideraron significativos después de la corrección para el número de alelos con una frecuencia ≥ 5% (alelo no raro). Igualmente se calculó el OR con un intervalo de confianza del 95% para las diferencias significativas encontradas según los estratos evaluados. Resultados: 86 pacientes y 206 controles se estudiaron para determinar los haplotipos del HLADRB1. El promedio de edad fue de 55 años, siendo más frecuente la presencia de la enfermedad en el género femenino 91.9%, las variedades limitada (69,8%) y la pre esclerosis (20.9%) fueron las más frecuentes. El 74,4% de los pacientes cursaban con anticuerpos anti centrómero. Con relación al HLA, se encontró que el haplotipo HLADRB1*0407 fue el más frecuente en los pacientes con ES, p 0,0000, OR 42,1 IC 95%(12,4-142,7), igualmente la presencia de este alelo se asocio con positividad para anti centrómero en un 76% de los pacientes y con la variedad limitada en un 67% de los pacientes. No se pudo determinar una asociación directa entre el HLADRB1*0407 y manifestaciones de la enfermedad como hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar de predominio intersticial o úlceras digitales. Conclusión: En conclusión, en el presente estudio se observa una relación directa entre el alelo HLADRB1*0407 y la presencia de esclerosis sistémica progresiva variedad limitada en una muestra de pacientes de la región central de Colombia , dato que muestra una diferencia desde el punto de vista genético, serológico y clínico con relación a otras poblaciones estudiadas.

Abstract. Background: Systemic Sclerosis (SSc) is a chronic inflammatory disease of unknown etiology characterized by fibrosis of the skin and internal organs, as well as microvascular proliferation and autoimmune phenomena. Its pathogenesis is still under investigation and the important part played by genetics in its development has been determined. HLA class II has proven to be a significant parameter from the point of view of likelihood of developing the disease, and its clinical and serological profile. There are variations between different races in relation to the presentation of the disease, underscoring the importance of the genes in this pathology. Given that it has been proven effective in other populations, that different HLA haplotypes and alleles are associated with susceptibility and protection against disease, clinical and serological information is required from different ethnic groups to find a direct relationship between the immunogenic population profile and SSc. Considering the population studies elsewhere, it is necessary to explore HLA-DQB1/A1 and HLA-DRB1/B3/B4/B5 antigens, seeking to define their presence and relationship to the disease in our population. Objectives: To explore the association between HLA - DRB1 alleles with susceptibility to systemic sclerosis and the presence of clinical expression in a cohort of patients in central Colombia . To determine the clinical and serological features of patients with systemic sclerosis assessed in the outpatient services and hospital rheumatology unit of the National University of Colombia. To evaluate the presence of HLA - DRB1 alleles in patients with systemic sclerosis assessed in the outpatient services and hospital rheumatology unit of the National University of Colombia. Establish possible associations between autoantibody profiles of patients from the outpatient service with systemic sclerosis and the different types of HLA class II found. Establish possible associations between clinical manifestations of systemic sclerosis patients and service different types of HLA types II found Material and methods: Case-control study . Patients diagnosed with SSc at the rheumatology unit of UNAL .Controls healthy persons above 50 years, without the presence of autoimmune disease. Clinical and serological characterization. DNA isolation of mononuclear cells from blood samples and HLA class II study ( HLA -DRB1 ) . Correlation of specific alleles with clinical and serological variables. The description of the numerical variables was performed using descriptive statics . Similarly, dispersion measurements were the standard deviation or the range accordingly to the variable. The associations between HLA alleles and systemic sclerosis , among HLA alleles and autoantibodies or between HLA alleles and clinical manifestations were assessed by X2 test with 1 degree of freedom or Fisher exact t test . P values ≤ 0.05 were considered significant after correction for the number of alleles with frequency ≥ 5 % ( no rare allele ) . Likewise, the OR was calculated with a confidence interval of 95% for the significant differences found according to the strata evaluated. Results: 86 patients and 206 controls were tested for HLA-DRB1 haplotypes . The average age was 55 years , being more frequent occurrence of the disease in females 91.9 % ; the limited subset (69.8% ) and preesclerosis (20.9 %) were the most frequent . 74.4 % of patients were found with anticentromere antibodies. In relation to HLA , it was found that the HLA-DRB1 * 0407 haplotype was more frequent in patients with SSc, p 0.0000 , OR 42.1 (95% CI 12.4 to 142.7 ), also the presence of this allele was associated with positivity for anti centromere in 76% of patients and the limited subset of the disease in 67% of patients. We could not determine a direct association between the HLA-DRB1 * 0407 and disease manifestations such as pulmonary hypertension, interstitial lung disease prevalence or digital ulcers . Conclusion: In conclusion, in this study a direct relationship between HLA-DRB1 * 0407 allele and the presence of progressive systemic sclerosis, limited subset, in a sample of patients from the central region of Colombia , data showing a difference from the genetic point of view is observed , serological and clinical comparison with other populations studied .