Una correlación cuantitativa entre la estructura molecular de fármacos y la toicidad en ratas

Abstract

En este trabajo se plantea una correlación cuantitativa entre la estructura molecular de fármacos y la toxicidad (QSTR) en ratas después de la administración intrave- nosa. Se calcularon los descriptores computacionales de la estructura molecular de 319 fármacos utilizando el programa HyperChem. Los descriptores computa- cionales fueron relacionados matemáticamente contra los respectivos valores LD 50 tomados de la literatura. Para evaluar la precisión del modelo QSTR propuesto se utilizaron el coeficiente de correlación (R), el valor F y el porcentaje de desviación promedio (APD) entre los valores calculados y experimentales de LD 50 . El mejor modelo QSTR es: Donde, SAA es el área superficial (aproximada), VOL es el volumen molar, HE es la energía de hidratación, log P es el logaritmo del coeficiente de reparto, REF es la refractividad molar, POL es la polarizabilidad, MASS es la masa molar, TE es la energía total y HOMO es la energía del orbital molecular más altamente ocupado. El valor de APD de un cierto número de fármacos es muy alto y esto incidió en un alto valor de APD para el total de compuestos estudiados. Estos fármacos incluyeron busulfán, calcitriol, epinefrina, triaziquona, entre otros, por lo que fueron conside- rados como descartables. Después de excluir estos puntos, el modelo obtenido es: Con algunos pequeños cambios en las constantes el modelo demostró ser robusto y por lo tanto se consideró como altamente predictivo. El alto valor de APD obtenido podría justificarse gracias a los diferentes mecanismos de toxicidad y a la gran disper- sión de los valores de LD 50 presentados en la literatura. Como ejemplo podría citarse el caso de la dixirazina, para la cual se han reportado valores de LD 50 de 37,5 y 3,75 según las diferentes fuentes bibliográficas. Después de excluir esos compuestos, el valor APD se reduce a 977%, el cual podría considerarse como aceptable si se tienen en cuenta las discrepancias experimentales encontradas en los valores de LD 50 que han sido reportados por diferentes laboratorios.

A quantitative structure toxicity relationship (QSTR) is proposed to correlate the toxicity of drugs on rat after intravenous administration. Th e computational descriptors of 319 drug molecules are calculated using HyperChem software and regressed against LD 50 of drugs collected from the literature. Correlation coefficient (R), F value and average percentage deviation (APD) between calculated and experi- mental LD 50 are used to evaluate the accuracy of the proposed QSTR model. The best QSTR model is:where, SAA is surface area (approximate), VOL molar volume, HE hydration energy, log P is the logarithm of partition coefficient, REF molar refractivity, POL polarizability, MASS molecular weight, TE total energy and HOMO energy of the highest occupied molecular orbital. The APD of a number of drugs are very high and this resulted in high APD for the data set. These drugs include busulfan, calcitriol, epinephrine, triaziquone etc. and could be considered as outliers. After excluding these data points, the model is Small changes in the model constants showed that the model is robust and could be considered as a predictive model. Because of various toxic mechanisms, high discrep- ancy in reported LD 50 of some drugs from different references, high APD value could be justified. As an example, LD 50 s of dixyrazine are 37.5 and 3.75 in different references. After excluding the outliers, APD reduces to 977%. Th e AP D could be considered as acceptable over range if the experimental discrepancies between reported LD 50 from different laboratories are kept in mind