Estudio del entorno mecanico de huesos largos enfoque computacional y exprimental

Abstract

Durante el desarrollo embrionario, los huesos largos se forman mediante un proceso conocido como osificación endocondral.1 Los huesos presentan una estructura cartilaginosa encargada del crecimiento longitudinal, conocida como placa de crecimiento, la cual se divide histológicamente en 3 zonas: la zona de reserva, la zona proliferativa, aquí los condrocitos adquieren una forma aplanada y se caracterizan por su alta tasa de proliferación y su organización columnar y la zona hipertrófica constituida por condrocitos que han detenido el proceso de división y aumentan el volumen celular alrededor de 10 veces.2,3 La morfología y grosor de la placa de crecimiento varían en función del hueso y la edad. De la misma forma, el comportamiento de la placa de crecimiento se encuentra regulado por una compleja interacción de factores bioquímicos y físicos.3 Se han realizado varias aproximaciones teóricas con el fin de entender la regulación mecánica sin embargo no existen reportes del efecto de la distribución de esfuerzos durante el desarrollo, de esta manera en este trabajo se presenta una aproximación computacional del efecto de estos factores sobre la tasa de osificación y dinámica de la placa de crecimiento. Por otra parte, en la literatura se encuentran trabajos de que describen algunos factores bioquímicos que intervienen en el funcionamiento de la placa de crecimiento, sin embargo no incorporan el efecto de las cargas mecánicas sobre estos procesos bioquímicos, siguiendo este esquema se presenta un estudio que incorpora el efecto del bucle regulatorio bioquímico Ihh-PTHrP bajo cargas mecánicas en la transición de condrocitos de la zona proliferativa a hipertrófica. Finalmente, debido a la necesidad de retroalimentar los modelos computacionales existentes sobre el desarrollo óseo, se presenta una descripción completa del desarrollo de huesos largos (fémur y humero) desde etapa embrionaria hasta la madurez sexual en ratones, con el fin de extrapolar estos datos al desarrollo óseo en humanos. En conclusión, tanto la implementación de modelos matemáticos y computacionales, combinados con estudios experimentales, permiten mejorar el entendimiento de procesos biológicos complejos como el desarrollo óseo y la dinámica del crecimiento de los huesos. Lo anterior es importante en pro de diseñar estrategias terapéuticas, en base a la información generada por estos estudios, para contribuir a la solución de diferentes patologías relacionadas con el desarrollo óseo.

Abstract. During embryonic development, long bones are formed through a process known as endochondral ossification.1 After ossification, longitudinal bone growth is achieved by a cartilaginous structure known as growth plate. It is divided in three histological zones: reserve, proliferative and hypertrophic. In proliferative zone, chondrocytes acquire a flattened shape and are characterized by their high proliferation rate and their columnar arrangement. On the other side, hypertrophic zone is composed by chondrocytes that have undergone cell cycle arrest and increase their size up to 10 fold. 2,3 Growth plate morphology and thickness varies depending on the bone and the age. Likewise, growth plate behavior is regulated by a complex interaction between biochemical and physical factors. 3 Many theoretical approaches have been made in order to understand mechanical regulation; however there is no information available regarding stress distribution during bone development. Thus, in this work we present a complete study of the mechanical environment of the growth plate during development. Additionally, there are reports in the literature that describe some biochemical factors influencing growth plate behavior, however the effect of mechanical loading on those biochemical processes is not described. Therefore, here it is presented a study that takes into account biochemical regulation performed by the loop Ihh-PTHrP and mechanical loading on proliferative to hypertrophic transition of chondrocytes. Finally, given the importance of biological feedback for computational studies about bone development, here we present a complete description of long bone development in mice (femur and humerus) from gestation to sexual maturity, in order to extrapolate the information obtained to human bone development. In conclusion, implementation of computational mathematical models, as well as experimental studies, allow improving of the understanding of complex biological processes such as bone development. This is important in order to design new therapeutical strategies, based on information derived from such studies, to contribute to solve pathologies affecting bone development.