Evaluación de la capacidad de los extractos derivados de plantas, P2Et y Esperanza, de modular mecanismos de resistencia en un modelo celular de cáncer de seno enriquecido en células madre tumorales

Abstract

En los últimos años se ha reportado la importancia de la población de Células Madre Tumorales (CMT) en la resistencia y recurrencia de diferentes tipos de tumores . D ebido a esto, se ve la urgencia de buscar nuevas estrate gias terapéuticas anti tumorales que tengan como blanco esta p oblación . E n este trabajo se quiso evaluar el efecto de los extractos naturales con actividad anti tumoral previamente mostrada (P2Et y Esperanza) en un modelo tumoral agresivo obtenido a partir de células metastásicas de pulmón derivadas de tumores mamarios de la línea 4T1 (4T1 H17) . Primero, se evaluaron diferentes características de CMT y se encontró que las células 4T1 H17 presentan morfología mesenquimal, alta capacidad de formación de esfer as, sobre expresión de la enzima ALDH y de los factores multipotenciales Nanog, Sox2 y Oct4 y un aumento en la resistencia a la doxorrubicina . Se encontró también , que uno de los f actores de resistencia de est as células es la ALDH. Adicionalmente, P2Et y E speranza disminuyeron la eficiencia de formación de esferas , mientras que Esperanza indujo un aumento en la generación de ROS. Por último, se evaluó el efecto in vivo de diferentes terapias en ratones inoculados con células 4T1 H17 y se encontró que la ind ucción de actividad antitumor al posterior a la inmunización con células 4T1 H17 tratadas in vitro con doxorrubicina fue el único tratamiento con actividad en el modelo 4T1 H17, m ostrando un papel importante de la inducción de la respuesta inmune en la elim inación de un modelo tumoral enriquecido en CMT.

Abstract: The importance of the Cancer Stem Cell (CSC) population in the resistance and recurrence of different types of tumors has been reported in recent years and because of this , the search of new anti -­ tumor therapeutic strategies that target this cell population is a priority . The main objective of this work , was to evaluate the effect of natural extracts with anti tumoral activities previously reported (P2Et and Esperanza) in an aggressive tumor model obtained from metastatic lung cells derived from mammary tumors from the tumor cell line 4T1 (4T1 H17). In this work it is showed that 4T 1 H17 cells have CSC characteristics as mesen chymal morphology, sphere formation capacity, over expression of ALDH and the Stem cells transcription factors Nanog, Sox2 and Oct4 and higher resistance to doxorubicin due to the over expression of the ALDH (in part) . P2Et and Esperanza decreased the sphere formation efficiency and Esperanza induces the increase of ROS . Finally, the in vivo effect of different therapies were evaluated in mice inoculated with 4T1 H17 cells and it was found that the only treatment with antitumor activity was the prior immunization with 4T1 H17 dead cells treated in vitro with doxorubicin