Predicción de pronóstico del paciente en cáncer mediante el análisis de poblaciones de linfocitos

Abstract

Varios artı́culos han establecido que una alta densidad de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs, por sus siglas en inglés), está altamente correlacionada con un mejor pronóstico en diferentes tipos de cáncer. Recientemente, algunos estudios han demostrado que la interacción espacial entre los diferentes subtipos de TILs (por ejemplo, CD3, CD4, CD8) resulta más informativa respecto al desenlace de la enfermedad en comparación con las métricas relacionadas con la densidad de TILs. Un desafı́o con la subtipificación de TILs es que ésta requiere inmunofluorescencia cuantitativa o inmunohistoquı́mica, técnicas complejas, costosas y destructivas de tejido. En esta tesis, presentamos un nuevo enfoque para identificar subgrupos de TILs y cuantificar la interacción entre dichos subtipos y mostrar la asociación de estas caracterı́sticas de interacción con la recurrencia en pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana. El enfoque comprende un Modelo de Mezcla de Gaussianas junto con un proceso Dirichlet que agrupa linfocitos de acuerdo a un vector de 186 caracterı́sticas, en imágenes H and E. El abordaje se evaluó en una cohorte de 178 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa inicial, 100 muestras se utilizaron para el entrenamiento del modelo propuesto y 78 para la validación independiente. La informacı́on de recurrencia del cáncer es obtenida en la historia clı́nica de los pacientes, donde la tasa de supervivencia a 5 años es el rango establecido sin recurrencia. estipula según ciertos criterios de recurrencia clı́nicamente definidos. Se entrenó un clasificador de análisis discriminante lineal (LDA, por sus siglas en inglés), junto con los linfocitos clusterizados para predecir la probabilidad de recurrencia en el conjunto de prueba. Las caracterı́sticas arrojaron un AUC = 0,84 en comparación con un enfoque que tiene en cuenta únicamente la densidad de los TILs (AUC = 0,58). Además, un análisis de Kaplan-Meier mostró que las caracterı́sticas podı́an distinguir estadı́sticamente entre la recurrencia temprana y recurrencia tardı́a (p = 4 ∗ 10−5 con un alfa de corte de 0.05).

Abstract: A number of papers have established that a high density of tumor-infiltrating lymphocytes(TILs) is highly correlated with a better prognosis for many different cancer types. Recently,some studies have shown that the spatial interplay between different subtypes of TILs (e.g.CD3, CD4, CD8) is more prognostic of disease outcome compared to just metrics related toTIL density. A challenge with TIL subtyping is that it relies on quantitative immunofluo-resence or immunohistochemistry, complex, expensive, and tissue-destructive techniques. Inthis thesis, we present a new approach to identify TIL sub-groups and quantify the interplaybetween these sub-populations to analyze the association of these interplay features withrecurrence in early stage lung cancer. The approach comprises a Dirichlet Process GaussianMixture Model that clusters lymphocytes on H and E images according to the set of 186 featu-res. The approach was evaluated on a cohort of 178 early stage non-small cell lung cancerpatients, 100 were used for model training and 78 for independent validation. Recurrenceinformation was extracted from the patient medical records, where 5 years survival is theestablished range for remained recurrence-free. A Linear Discriminant Analysis classifier wastrained in conjunction with clustered lymphocytes to predict the likelihood of recurrence inthe test set. The features yielded an AUC=0.84 compared to an approach involving just TILdensity alone (AUC=0.58). In addition, a Kaplan-Meier analysis showed that those featureswere able to statistically distinguish early recurrence from late recurrence (p= 4∗10−5withcutoff alpha of 0.05).