Evaluación del TGF-beta durante la infección por rotavirus heterólogo en un modelo múrido neonatal de inhibición de la citocina con Galunisertib

Abstract

El Factor de Crecimiento Transformante β (TGFβ) es una citocina que, dependiendo del medio al que es expuesta, puede tener funciones pro o antinflamatorias. En el ambiente intestinal, esta citocina favorece un ambiente tolerogénico frente a los alimentos y microorganismos comensales. Se ha visto, en estudios in vitro, que el rotavirus induce esta citocina y que la función reguladora de la citocina podría ser usada por el rotavirus, en su sitio de replicación en el intestino, como un mecanismo de evasión de la respuesta inmunitaria. Usando un modelo múrido neonatal de infección por rotavirus heterólogo de simio (RRV), se demostró que una dosis de 107UFF/mL y, en menor medida, una dosis de 106UFF/mL del virus indujo el ARNm de tgfβ1 en el intestino, pero no a nivel sistémico. Sin embargo, la inhibición del receptor 1 de la citocina con Galunisertib (un nuevo inhibidor con efecto directo en el intestino) no modificó la diarrea inducida por la infección. Se encontró que, en el contexto de una infección por rotavirus, el diluyente del Galunisertib tuvo un efecto sobre la pérdida de la ganancia de peso de los animales. Y que, contrario a lo esperado, la expresión de ARNm de tgfβ1 (y de otros genes modulados por la citocina) parecen disminuir en los animales que recibieron el diluyente. Con el desarrollo de este proyecto se apoya la hipótesis de que el rotavirus induce TGFβ in vivo. Se deben realizar más experimentos, especialmente en los días tempranos posinfección para entender mejor este efecto.

Transforming Growth Factor β (TGFβ) is a cytokine that, depending on the medium to which it is exposed, can have pro- or anti-inflammatory functions. In the intestinal environment this cytokine favors a tolerogenic environment to food and commensal microorganisms. In vitro studies, it has been seen that rotavirus induces TGF and have suggested that the regulatory function of the cytokine could be used by the rotavirus, in its site of replication in the intestine, as a mechanism of evasion of the immune response. Using a neonatal mouse model of heterologous Rhesus rotavirus (RRV) infection, it was demonstrated that a dose of 107FFU/mL and to a lower extent a dose of 106 FFU/mL of the virus induced tgfβ1 mRNA in the intestine, but not at a systemic level. However, inhibition of cytokine receptor 1 with Galunisertib (a new inhibitor with direct effect on the intestine) did not modify the diarrhea induced by the infection. It was found that, in the context of a rotavirus infection, the diluent of Galunisertib influenced the loss of weight gain of the animals. And unexpected, mRNA expression of tgfβ1 (and other genes modulated by the cytokine) seems to decrease in the animals that received the diluent. Thus, project supports the hypothesis that rotavirus induces TGFβ in vivo. More experiments must be carried out especially in the early timepoints post-infection days to clarify this effect.