Mechanobiological computational model for the development and formation of sinovial joints

Abstract

The onset and development of the synovial joints is due to different genetic, biochemical, and mechanical factors. It starts at the limb buds, which have an uninterrupted mass of mesenchymal cells within its core, also known as skeletal blastema. Most of these blastemal cells differentiate into chondrocytes; however, some of these cells remain undifferentiated at the site of the future joint (interzone). The separation of the rudiments occurs with cavitation process within the interzone. After the joint cleavage (cavitation), joint morphogenesis occurs, and the bones take their final shape. Once the embryonic period has finished, the synovial joint and its internal structures has developed completely. Though, once the synovial joints are formed, they might suffer several pathologies, such as the osteoarthritis (OA). There are several treatments that have been proposed to regenerate the articular cartilage, among which scaffolds without cellular sources have shown great results. Understand the processes that the joint tissue goes through are important to develop new direct and effective treatments for joint related pathologies. Computational models seem a good alternative tool to complement the study of the joint processes. Therefore, it was of our interest to study, through computational models, the biochemical interaction for the interzone onset, the cavitation and morphogenesis processes during the joint development. We analyzed these phenomena within the development of an interphalangeal joint and the patella onset. Moreover, we were also interested on analyzing, through a computational model, the processes happening when a defect in the articular cartilage is treated with the implantation of a polymeric scaffold. All the computational models developed in this study applied theories about tissue behavior under mechanical and biochemical stimuli. The obtained results were compared to experimental works found in the literature, all of them showed promising outcomes. Hence, we consider that the procedures and considerations taken for each proposed computational model are not far from what is really happening on the analyzed biological phenomena. Moreover, we were able to evaluate mechanical and biochemical conditions the biological phenomena, that would be hard to test through experimental approaches. We hope that these models become useful to medical and biological researches, helping in the design of prevention and therapy strategies for joint related diseases. This thesis is structured in eight parts including an introduction which tries to aware the importance of the study and the objectives of the thesis. Afterwards, on the second part, we expose some general concepts related to the topics and methods employed to develop the research. Then, the third part describes a computational model proposed to explain joint development from the interzone onset to the cavitation process. The fourth part is focus on the joint morphogenesis as part of the joint development process. Subsequently, the fifth section is dedicated to explaining the sesamoid bones development through a comparison of three theories of the patella onset, evaluated via computational models. The seventh part of this work is a computational model proposed to understand the processes that surround the cartilage regeneration when a polymeric scaffold is implanted in the articular cartilage. In the last part, we concluded the achievements and discussed the main conclusions of the thesis, as well as the recommended future work and perspectives. As an additional chapter, we added a general overview of the thesis in English and in Valencian

Resumen: El desarrollo de las articulaciones sinoviales se debe a diferentes factores genéticos, bioquímicos y mecánicos. Comienza en el brote de las extremidades, que tienen una masa ininterrumpida de células mesenquimales dentro de su núcleo, el blastema esquelético. La mayoría de estas células blastemales se diferencian en condrocitos; sin embargo, algunas de estas células permanecen, sin diferenciar, en el sitio de la futura articulación (interzona). La separación de los rudimentos ocurre con el proceso de cavitación dentro de la interzona. Después de la cavitación, se produce la morfogénesis articular y el hueso toma su forma final. Una vez finalizado el período embrionario, la articulación sinovial y sus estructuras internas se han desarrollado completamente. Aunque una vez que se forman las articulaciones sinoviales, pueden sufrir, a lo largo de la vida, distintas patologías, como la osteoartritis (OA). Hay varios tratamientos que se han propuesto para regenerar el cartílago articular, entre los cuales, los andamiajes (scaffolds) sin fuentes celulares han mostrado grandes resultados. Comprender los procesos por los que pasa el tejido articular es importante para desarrollar nuevos tratamientos directos y efectivos para las patologías relacionadas con las articulaciones. Los modelos computacionales parecen ser una buena herramienta para complementar el estudio de los procesos articulares. Por lo tanto, fue de nuestro interés estudiar, a través de modelos computacionales, la interacción bioquímica de la aparición de la interzona, la cavitación y la morfogénesis durante el desarrollo de articulaciones. Analizamos estos fenómenos en el desarrollo de una articulación interfalángica y el desarrollo de la rótula. Además, también estábamos interesados en analizar, mediante un modelo computacional, los procesos que ocurren cuando un defecto en el cartílago articular se trata con la implantación de un andamiaje polimérico. Todos los modelos computacionales desarrollados en este estudio aplicaron teorías sobre el comportamiento de los tejidos bajo estímulos mecánicos y bioquímicos. Los resultados obtenidos, fueron comparados con los trabajos experimentales encontrados en la literatura, todos los modelos mostraron resultados prometedores. Por lo tanto, consideramos que los procedimientos y las suposiciones tomadas para cada modelo computacional propuesto no están lejos de lo que realmente está sucediendo en los fenómenos biológicos analizados. Además, pudimos evaluar las condiciones mecánicas y bioquímicas de los fenómenos biológicos analizados, difíciles de probar a través de enfoques experimentales. Esperamos que estos modelos sean útiles para las investigaciones médicas y biológicas, ayudando en el diseño de estrategias de prevención y terapia para enfermedades relacionadas con las articulaciones. Esta tesis está estructurada en ocho partes, incluida una introducción que trata de exponer la importancia del estudio y los objetivos de la tesis. Posteriormente, en la segunda parte exponemos algunos conceptos generales relacionados con los temas y métodos empleados para desarrollar la investigación. Luego, la tercera parte describe un modelo computacional propuesto para explicar el desarrollo de articulaciones desde el inicio de la interzona hasta el proceso de cavitación. La cuarta parte se centra en la morfogénesis de las articulaciones como parte del proceso de desarrollo de las mismas. Posteriormente, la quinta sección está dedicada a explicar el desarrollo de los huesos sesamoideos a través de una comparación de tres teorías del desarrollo de la rótula, evaluadas mediante modelos computacionales. La séptima parte de este trabajo es un modelo computacional propuesto para comprender los procesos que rodean la regeneración del cartílago cuando se implanta un andamiaje polimérico en el cartílago articular. En la última parte, se concluyen los logros y se analizan las principales conclusiones de la tesis, así como el trabajo futuro recomendado y las perspectivas. Como capítulo adicional, agregamos una descripción general de la tesis en inglés y en valenciano.