Evaluación comparativa de herramientas predictivas In Silico de variantes de cambio de sentido en genes de interés en farmacogenética: análisis bioinformático y poblacional para el gen DPYD
Tipo de contenido
Trabajo de grado - Maestría
Idioma del documento
EspañolFecha de publicación
2024Resumen
Gran parte de la toxicidad en pacientes oncológicos tratados con fluoropirimidinas se debe a la pérdida de la actividad enzimática de la dihidropiridina deshidrogenasa, causada por variantes en el gen DPYD, por lo cual diversos estudios han propuesto la genotipificación al inicio del tratamiento con estos fármacos. Este estudio buscó determinar la eficacia de diferentes algoritmos In Silico de predicción de variantes de cambio de sentido nocivas en el gen DPYD, con el propósito de proponer un flujo de evaluación basado en herramientas de anotación con alta sensibilidad y especificidad en la predicción de variantes de interés en farmacogenética en la población colombiana. Para lo cual se planteó la evaluación comparativa de herramientas de anotación In Silico en el gen DPYD basadas en los hallazgos de una revisión sistemática de alcance, adicional a un análisis descriptivo estructural, la búsqueda de variantes conocidas y así como de variantes no reportadas previamente en un conjunto de datos de secuenciación de exoma de un laboratorio de biología molecular en la ciudad de Bogotá. A partir de la revisión sistemática se seleccionaron los algoritmos BayesDel addAF, BayesDel noAF, Eigen, Eigen-PC, SIFT, MetaSNP, Mutation Assessor, Revel y Provean, los cuales fueron evaluados en 137 variantes en el gen DPYD, encontrando que las herramientas con mejor rendimiento fueron PROVEAN, Revel y MetaSNP. En el análisis poblacional, se encontró que, en general, la frecuencia poblacional de variantes conocidas como nocivas, incluyendo DPYD*2A, era menor al 1%, lo cual es inferior a lo reportado para poblaciones caucásicas, y la de mayor frecuencia fue HapB3. Se identificó la variante c.1127A>C, la cual por herramientas de anotación podría ser nociva, sin embargo, se deben realizar estudios adicionales para confirmar el efecto de la variante. En conclusión, a pesar de que este es un primer acercamiento en el análisis computacional para identificar variantes en el gen DPYD en población colombiana, se debe profundizar en los hallazgos reportados en esta investigación, lo cual podría permitir una aplicación de flujos de análisis en farmacogenética acordes a las características poblacionales colombianas. (Texto tomado de la fuente).Abstract
Much of the toxicity in cancer patients treated with fluoropyrimidines is due to the loss of the enzymatic activity of dihydropyrimidine dehydrogenase, caused by variants in the DPYD gene. Therefore, various studies have proposed genotyping before the initiation of these drugs. This study aimed to determine the efficacy of different in silico algorithms for predicting deleterious missense variants in the DPYD gene, with the purpose of proposing an in silico evaluation flow based on annotation tools with high sensitivity and specificity in predicting variants of interest in pharmacogenetics in the Colombian population. For this aim, a comparative evaluation of in silico annotation tools in the DPYD gene was proposed based on the findings of a rapid systematic review, in addition to a structural descriptive analysis, a search for known variants, as well as a search for previously unreported variants in the database of a molecular biology laboratory in Bogotá. Based on the systematic review, the BayesDel addAF,BayesDel noAF, Eigen, Eigen-PC, SIFT, MetaSNP, Mutation Assessor, Revel, and Provean algorithms were selected and evaluated on 137 variants in the DPYD gene, finding that the tools with the best performance were PROVEAN, Revel, and MetaSNP. In the population analysis, it was found that, in general, the population frequency of known harmful variants, including DPYD*2A, was less than 1%, which is lower than reported for Caucasian populations, and the most frequent was HapB3. The variant c.1127A>C was identified, and, according to annotation tools, could be harmful; however, additional studies should be conducted to confirm the effect of the variant. In conclusion, despite being an initial computational analysis to identify variants in the DPYD gene in the Colombian population, further investigation is required to validate the findings of this research. This could lead to the development of analysis workflows in pharmacogenetics tailored to the characteristics of the Colombian population.Palabras clave
Descripción Física/Lógica/Digital
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