Mortalidad de la bacteremia causada por Staphyloccoccus aureus resistente a meticilina en pacientes críticamente enfermos de la red distrital

Abstract

Introducción: La resistencia bacteriana constituye uno de los principales problemas de la atención hospitalaria para el sistema de salud Distrital. La emergencia y diseminación de bacterias resistentes ha mostrado impacto en la morbilidad y mortalidad de los pacientes y en el consumo de recursos económicos. Conocer el fenómeno y sus consecuencias es un paso fundamental para lograr la movilización de los actores implicados en su contención. En nuestro país existe poca información relacionada con la carga clínica y económica de pacientes con infecciones causadas por microorganismos multirresistentes (MMR), la dificultad para su generación radica en la necesidad de información agregada procedente de estudios multicéntricos que sea obtenida por metodologías apropiadas. Uno de los marcadores de resistencia más importantes por su frecuencia y comportamiento en nuestras instituciones hospitalarias es el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), el cual se encuentra con frecuencia asociado con infecciones del torrente sanguíneo, de tejidos blandos, de material protésico o de origen respiratorio. Entre las infecciones asociadas al cuidado de la salud (IACS), la infección del torrente sanguíneo es una de las más frecuentes, ocurre de manera importante en pacientes críticamente enfermos por las características inmunológicas, de uso de dispositivos invasivos y de exposición a antibióticos de amplio espectro. Existe un volumen importante de investigación sobre las implicaciones de SARM en términos de mortalidad durante la hospitalización. No obstante se ha llegado a postular que la resistencia a la oxacilina no es el factor pronóstico determinante, en cambio si lo es la oportunidady estrategias con las que el sistema de salud hace frente a la emergencia de esta resistencia. En nuestro medio, la información sobre mortalidad y factores pronósticos de estos pacientes es limitada en especial por la dificultad de agregar información suficiente de escenarios comparables. La red hospitalaria de Bogotá con el apoyo técnico del Grupo para el control de la Resistencia Bacteriana de Bogotá (GREBO), puso en marcha el sistema de vigilancia de la resistencia bacteriana a nivel Distrital (SIVIBAC). Esta fuente de información constituye VIII Mortalidad de la bacteremia causada por Staphyloccoccus aureus resistente a meticilina en pacientes críticamente enfermos de la red distrital punto de partida de esfuerzos multicéntricos para caracterizar el impacto clínico de los principales MMR en los hospitales de la ciudad. El presente trabajo de grado pretende analizar el efecto de la resistencia a oxacilina del Staphylococcus aureusen pacientes con bacteriemiaatendidos en unidades de cuidado intensivo de 16 hospitales de alta complejidad de la red Distrital, así como describir los factores pronósticos asociados con la mortalidad registrada. Métodos: Estudio de cohorte retrospectivo que incluyó pacientes con infección del torrente sanguíneo por Staphylococcus aureus, atendidos en 41 unidades de cuidado intensivo (médicas, quirúrgicas, coronarias, de quemados y de cuidado intermedio) de 16 hospitales de alta complejidad de la ciudad. Partiendo de la información de un sistema Distrital de vigilancia de la resistencia bacteriana (SIVIBAC) se identificaron los aislamientos en sangre para el microorganismo de interés en muestras procedentes de la Unidad de cuidado intensivo. Se validó el origen, infección y ausencia de otros microorganismos en cada institución y se capturó de forma retrospectiva la información de los pacientes a partir de la historia clínica mediante un proceso de auditoría a cargo de personal médico entrenado. Para la captura se diseñaron formatos electrónicos, un manual de procedimientos y un proceso de validación con especialistas en enfermedades infecciosas. Por cada paciente con bacteremia por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), se incluyó un paciente con bacteremia por Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM) de la misma institución, para tratar de controlar factores institucionales no evaluados en el formato de captura y que pudieran tener efecto en el desenlace de los pacientes. La información fue capturada de forma semiautomática usando Teleform, el procesamiento estadístico se realizó en STATA 11®. Se describieron las principales variables, cuando estas eran cualitativas usando medidas de frecuencia absoluta y relativa, cuando estas eran cuantitativas empleando medidas de dispersión y tendencia central de acuerdo con la naturaleza de la distribución. Se describieron las tasas de mortalidad ajustadas del grupo expuesto (bacteremia SARM) y el grupo no expuesto (bacteremia SASM), se analizaron diferencias en la función de supervivencia de los grupos por cada variable de interés empleando comparaciones con la prueba del rango logarítmico, el tiempo de bacteremia se tomó entre el momento del diagnóstico de la infección por el microorganismo de interés y la muerte durante la hospitalización a 30 días de seguimiento. Se llevó a cabo un análisis bivariado con los predictores de interés Contenido IX para evaluar su significancia y posterior inclusión en un modelo final usando riesgos proporcionales de Cox. Con el objetivo de evaluar los factores asociados con la mortalidad de los pacientes, se construyó de forma manual un modelo con los factores pronósticos significativos en el análisis bivariado y un modelo con estos predictores forzando la inclusión de la resistencia a la oxacilina como predictor de mortalidad. Se compararon ambos modelos mediante una prueba de verosimilitud para evaluar la importancia de la resistencia como factor pronóstico para la mortalidad una vez ajustadas otras variables. Se evaluó la importancia del emparejamiento por institución en la estimación del efecto del modelo final construyendo un modelo de riesgos proporcionales con fragilidad compartida. Se evaluó el supuesto de proporcionalidad, el ajuste del modelo, el efecto de observaciones influyentes o de valores extremos y el efecto de covariables dependientes de tiempo. Se evaluó el poder estadístico del número de pacientes en la cohorte. Resultados: 372 pacientes con infecciones del torrente causadas por Staphylococcus aureus fueron incluidos en el análisis, un episodio por paciente. Se logró una muestra emparejada por institución con una distribución 1:1 de bacteremias por germen resistente o sensible a meticilina. 175 pacientes fallecieron durante el seguimiento. La mortalidad global observada a 30 días de seguimiento fue mayor en los pacientes con bacteremia por germen resistente 53.2%, en comparación con los sensibles 40.9%. Aunque la gráfica de la función de supervivencia muestra una mayor mortalidad en el grupo de pacientes con bacteremia causada por SARM, llama especialmente la atención la ausencia de significancia estadística de la resistencia a meticilina en el análisis bivariado HR = 1.31 [IC95% 0.96-1.79] y multivariado HR = 0.90 [IC95% 0.62-1.30]. Una comparación de dos modelos de riesgos proporcionales de Cox, el primero forzando la inclusión de la variable resistencia a meticilina y el segundo sin esta variable confirma la ausencia de significancia de la variable resistencia como factor de riesgo para la mortalidad en este grupo de pacientes cuando se ajusta por otras variables de interés. El modelo final incluye variables relacionadas con un incremento en el riesgo de mortalidad como los son la presencia de sepsis severa HR = 6.05 [IC95% 2.11-17.33], el requerimiento de soporte inotrópico HR = 2.63 [IC95% 1.51-4.58], una creatinina en sangre superior al límite normal al inicio de la bacteremia HR = 2.13 [IC95% 1.49-3.04] y la edad HR = 1.01 [IC95% 1.00-1.02]. Se observan como factores protectores que reducen la velocidad de fallo el ser hombre HR = 0.64 [IC95% 0.45-0.90], el inicio X Mortalidad de la bacteremia causada por Staphyloccoccus aureus resistente a meticilina en pacientes críticamente enfermos de la red distrital temprano de la terapia antimicrobiana apropiada HR = 0.52 [IC95% 0.36-0.74], o la corrección de la misma durante el curso clínico de la infección HR = 0.51 [IC95% 0.36- 0.72]. Para este modelo final se validaron los supuestos de independencia entre las observaciones, proporcionalidad y linealidad, así como el papel de covariables dependientes de tiempo, la bondad de ajuste del modelo y la influencia de observaciones con valores extremos o influyentes. Discusión: El presente trabajo realiza una aproximación a la mortalidad por la bacetermia por Staphylococcus aureusresistente a meticilina en pacientes críticamente enfermos. La población estudiada muestra un riesgo incrementado de mortalidad global durante la hospitalización independiente de la resistencia del microorganismo. La mayor mortalidad registrada en los pacientes con bacteremia por SARM está relacionada en orden de importancia con la presencia de sepsis severa con afectación de dos o más sistemas, la necesidad de soporte inotrópico, la creatinina en sangre elevada al inicio de la infección, el cambio de antibiótico durante el cuadro clínico o la instauración de la terapia apropiada desde el inicio, el sexo y la edad. La principal limitación de este estudio es su carácter retrospectivo, lo que genera propensión a sesgos de información y selección importantes. Estrategias desde la selección de instituciones referentes, la captura de la información exclusiva de la UCI por profesionales médicos entrenados, el diseño de herramientas y la validación con expertos en enfermedades infecciosas, estaban dirigidas a mejorar la calidad dela información. Referente a la selección de los sujetos de investigación existe una limitación importante que consiste en la introducción de un sesgo de selección relacionado con la severidad de la enfermedad. Existe también confusión residual limitada a los constructos disponibles en la literatura con los que se construyeron los instrumentos de captura. Se escoge el modelo de riegos proporcionales de Cox por el ajuste global del modelo logrado, la comparabilidad con publicaciones previas, la necesidad de un modelo de asociación más que de predicción y la posibilidad de generar estimadores directos de riesgo. Las altas tasas de uso de dispositivos, antibióticos y largas estancias enfrentan a Nuestros hospitales con un problema de salud pública. El diagnóstico temprano y las estrategias de tratamiento oportuno son medidas importantes que podrían contribuir a su contención. Los resultados del presente estudio constituyen una fuente local de información para el abordaje y seguimiento de los pacientes con bacteremias causadas Contenido XI por Staphylococcus aureus en la unidad de cuidado intensivo. Se espera que las herramientas generadas durante el proceso puedan adaptarse en ejercicios prospectivos de seguimiento y caracterización del impacto clínico de pacientes con la condición de interés, los cuales puedan ofrecer respuestas cada vez más apropiadas y robustas. Palabras clave: Bacteremia, Staphylococcus aureus resistentea meticilina, Infección asociada al cuidado de la salud, Supervivencia, Mortalidad, Pronóstico. / Abstract. Introduction: Antimicrobial resistance is a main problem for our healthcare system. The emergence and spread of resistant bacteria has shown negative impact on morbidity and mortality and a positive one in economic resources expenditure. To understand the phenomenon and its consequences is a primary step towards its containment. In our country, there is a lack of information regarding the clinical and economic impact of infections caused by multiresistant microorganisms (MMR), the difficulty in producing it is the need to information coming from multicenter studies performed by appropriate methodologies. One of the most important MMR by frequency and behavior in our hospitals is methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), which is often associated with bloodstream infections, soft tissue or prosthetic material respiratory origin. Among the health care associated infections (HCAI), the bloodstream infection is one of the most common, occurs significantly in critically ill patients by their immunological condition, use of invasive devices and intensive exposure to antibiotics. There is a significant amount of research related to MRSA implications in mortality and morbidity. It has been postulated that resistance to methicillin is not a determining prognosis factor; the real factor is the opportunity and strategies that healthcare system perform for its control. In Colombia, information on mortality and prognostic factors of these patients is particularly limited by the difficulty of adding enough data from comparable scenarios. A hospital network in Bogota (GREBO) launched a surveillance system of antimicrobial resistance (SIVIBAC) as source of information to characterize multicenter clinical impact of MMR in the reference hospitals. This work analyzes the independent effect of methicillin resistance in Staphylococcus aureus bacteremia in patients from intensive care units of 16 tertiary care hospitals in Bogota (Colombia), and describes the prognostic factors associated with the outcome recorded. Methods: A retrospective cohort study involving patients with bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus, treated in 41 intensive care units (medical, surgical, coronary, burn and intermediate care) of 16 tertiary care hospitals in the city. Based on the information of surveillance system (SIVIBAC) isolates were identified in samples coming from the intensive care unit. The origin, source of infection, and absence of other microorganisms was validated. Patient information was extracted from medical records through a process of audit by trained medical staff using an electronic format designed for the study. A validation process with infectious disease specialists was performed. For each patient with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia, we choose a patient with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) bacteremia from the same institution, trying to control institutional factors not assessed and that could have an effect on the outcome of patients. The information was captured semi-automatically using Teleform, the statistical processing was performed using STATA 11™. We described the main variables, using measures of absolute and relative frequency with qualitative variables and central tendency measures for quantitative ones, according to the nature of the distribution. We described the adjusted mortality rates in the exposed group (MRSA bacteremia) and the unexposed group (MSSA bacteremia), we analyzed differences in the survival function of the groups for each variable of interest using comparisons with the log-rank test, the time of bacteremia was taken between the time of diagnosis of infection with the organism of interest and the occurrence of death during hospitalization to 30 days follow up. A bivariate analysis was conducted with the predictors of interest to assess their significance and subsequent inclusion in a final model using Cox proportional hazards. In order to assess factors associated with mortality in patients, we manually built a model with bivariate significant predictors and a model with these predictors forcing the inclusion of methicillin resistance. Both models were compared using a likelihood test to assess the importance of resistance as a prognostic factor for mortality after adjustment for other variables. We evaluated the importance of institutional matching constructing a proportional hazards model with shared frailty. We assessed the proportionality assumption, the overall fitness of the model, the effect of influential observations and outliers and the effect of time-dependent covariates. We evaluated the statistical power with the number of patients in the cohort. Results: 372 patients with infections caused by Staphylococcus aureus were included in the analysis. Paired sample was achieved in each institution with a 1:1 distribution of bacteremia resistant or susceptible to methicillin. 175 patients died during follow-up. The overall 30 days mortality rate was hi