A model to predict protein-ligand complexes with known structure

Abstract

Este trabajo se enfoca en el problema de acoplamiento molecular (docking), el cual es de gran interés para las aéreas de quimio informática y diseño racional de fármacos. Básicamente, el problema de docking consiste en predecir e identificar los complejos más estables formados entre una macromolécula como DNA, RNA o una proteína (denominada receptor) y una molécula orgánica pequeña (denominada ligando). Aunque, desde inicios de los 80 hasta la actualidad se han dedicado grandes esfuerzos para resolver el problema de docking, este sigue siendo un problema desafiante y varios aspectos aun no han sido satisfactoriamente resueltos. Esta tesis propone un modelo de optimización multi-objetivo de predicción de complejos proteína ligando, basado en las contribuciones energéticas debidas a la interacción molecular. El modelo se evaluó con un set de complejos de referencia, que han sido ampliamente utilizados en la validación y evaluación de otros modelos de docking; estos complejos se encuentran en la base de datos del protein data bank (PDB), identificados como: 1ABE, 1CDG, 1ACM y 1BAF. Los resultados obtenidos muestran que el modelo es flexible en cuanto al uso de algoritmos de optimización y funciones de energía; adicionalmente, predice las ubicaciones y conformaciones del ligando en el sitio de unión del receptor de forma tal que los complejos obtenidos son energéticamente estables.

Abstract. This work focuses on the docking problem, which is one of the most important problems in chemoin formatics and drug design. Basically, it deals with the prediction and identification of the most stable complexes formed between a macromolecule such as DNA, RNA or a protein (namely the receptor) and a small organic molecule (called the ligand). Although a great deal of work has been carried out since the late eighties to solve the docking problem, it is still very challenging and several issues have not yet been solved. This thesis proposes a multi-objective model for predicting protein ligand complexes based on the energetic contributions that occur in molecular interactions. The performance of the model was evaluated over a set of benchmark complexes that have been widely used in the validation and evaluation of other docking models; these complexes are reported in the protein data bank (PDB) as: 1ABE, 1CDG, 1ACM, and 1BAF. The results show that the proposed model is flexible to the use of different search algorithms and energy functions; it predicts ligand localizations on the receptor binding site and the ligand conformations that form adequate complexes with the receptor