Modelamiento estocástico de biorreactores

Abstract

Modeling and simulation have become over time a key tool for the continuous improvement of designs, control systems, and understanding of industrial processes, including biotechnology. Processes that respond to the need to make use of alternative sources to those based on petroleum, for the production of consumer products of all kinds. This is why this work focuses on modeling biotechnological processes such as enzymatic transformation and fermentation. The modeling was investigated using stochastic and deterministic approaches for two case studies, enzymatic reactions with and without inhibition, as well as the xylitol bioproduction from glucose and xylose. The deterministic approach was based on the solution of the ordinary differential equations obtained from the mass balances for a batch reactor and the chemical kinetics of the mass action law and the Michaelis-Menten type. On the other hand, the stochastic approximation was based on the application of the Gillespie stochastic solution algorithm, from the stochastic chemical kinetics and the stochastic approximation of the Michaelis-Menten equations. Thus, the objective of this thesis is to investigate the application of stochastic models and evaluate the uncertainty of these systems, as well as to re-estimate parameters for the xylitol production model.

It was found in this work that stochastic methods have the same predictive power as deterministic ones for the most common cases of inhibition in the literature (Competitive, Non-competitive, Un-competitive) and the xylitol production, but with the advantage of being able to analyze the inherent uncertainty of biological systems (enzymatic reactions and fermentation). Besides, It was possible to evaluate the evolution of the uncertainty of the stochastic model throughout the simulation and its relationship with the relative uncertainty of the experimental measurements. The sensitivity analysis allowed making a conscious selection of the size of the system and the number of realizations necessary to obtain a practically constant uncertainty value. Moreover, these methods served to propose a translation of the xylitol bioproduction model into stochastic terms, despite the lack of information on the reactions that lead to the formation of biomass and the inclusion of the mass transport model. Besides, the deterministic re-adjustment of the parameters showed a better fit of the model to the experimental data of xylitol (compound of interest). The greatest contribution, in this case, was to illustrate how this method (ABC rejection sampler) offers greater robustness when evaluating the uncertainty of the model and being able to optimize under uncertainty. Therefore, this thesis includes contributions to the state of the art in Process System Engineering that will provide new perspectives for the modeling and analysis of systems under uncertainty (Texto tomado de la fuente)

El modelado y la simulación se han convertido con el tiempo en una herramienta clave para la mejora continua de los diseños, los sistemas de control y la comprensión de los procesos industriales, incluida la biotecnología. Procesos que responden a la necesidad de hacer uso de fuentes alternativas a las basadas en petróleo, para la elaboración de productos de consumo de todo tipo. Es por ello que este trabajo se centra en la modelización de procesos biotecnológicos como la transformación enzimática y las fermentaciones. El modelado se investigó utilizando enfoques estocásticos y deterministas para dos estudios de caso, reacciones enzimáticas con y sin inhibición, así como la bioproducción de xilitol a partir de glucosa y xilosa. El enfoque determinista se basó en la solución de las ecuaciones diferenciales ordinarias obtenidas de los balances de masa para un reactor discontinuo y la cinética química de la ley de acción de masas y el tipo de Michaelis-Menten. Por otro lado, la aproximación estocástica se basó en la aplicación del algoritmo de solución estocástica de Gillespie, a partir de la cinética química estocástica y la aproximación estocástica de las ecuaciones de Michaelis-Menten. Así, el objetivo de esta tesis es investigar la aplicación de modelos estocásticos y evaluar la incertidumbre de estos sistemas, así como reestimar parámetros para el modelo de producción de xilitol.

En este trabajo se encontró que los métodos estocásticos tienen el mismo poder predictivo que los deterministas para los casos más comunes de inhibición en la literatura (Competitivo, No competitivo, No competitivo) y la producción de xilitol, pero con la ventaja de poder analizar la incertidumbre inherente a los sistemas biológicos (reacciones enzimáticas y fermentación). Además, se pudo evaluar la evolución de la incertidumbre del modelo estocástico a lo largo de la simulación y su relación con la incertidumbre relativa de las medidas experimentales. El análisis de sensibilidad permitió hacer una selección consciente del tamaño del sistema y el número de realizaciones necesarias para obtener un valor de incertidumbre prácticamente constante. Además, estos métodos sirvieron para proponer una traducción del modelo de bioproducción de xilitol en términos estocásticos, a pesar de la falta de información sobre las reacciones que conducen a la formación de biomasa y la inclusión del modelo de transporte masivo. Además, el reajuste determinista de los parámetros mostró un mejor ajuste del modelo a los datos experimentales del xilitol (compuesto de interés). El mayor aporte, en este caso, fue ilustrar cómo este método (muestreador de rechazo ABC) ofrece una mayor robustez a la hora de evaluar la incertidumbre del modelo y poder optimizar bajo incertidumbre. Por lo tanto, esta tesis incluye contribuciones al estado del arte en Ingeniería de Sistemas de Procesos que brindarán nuevas perspectivas para el modelado y análisis de sistemas bajo incertidumbre.