Modelo farmacogenético y clínico para la predicción de desenlaces en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato y adalimumab

Abstract

GOAL: To develop a pharmacogenetic and clinical model to predict effectiveness outcomes in a cohort of patients diagnosed with rheumatoid arthritis (RA) treated with methotrexate or adalimumab at the Central Military Hospital in Bogota, Colombia. METHODS: Five statistical learning methods were tested on the data set with previous pre-processing for variable cleaning and selection: Logistic regression, decision trees, random forests, Support Vector Machines (SVM) and Artificial Neural Networks (ANN). The models were applied in a cohort of 155 patients treated with MTX which was derived in a training (124 patients) and a test cohort (31 patients). Both clinical variables and genetic variations were included. The chosen outcome was the therapy response measured as a DAS 28 score <3.2. The performance evaluation criterion was the area (AUC) under the receiver operating characteristics (ROC) curve. RESULTS: The algorithms with the highest predictive power were SVM and ANN. For the MTX cohort, the main selected variables were age, time with RA, functional classification, and genotypes of the rs9344, rs4148396, rs4673993, rs1801133 and rs7279445 variants. Given the size of the cohort of ADA-treated patients (12 patients), no machine learning model could be successfully adjusted. CONCLUSIONS: A prognostic model with high predictive power was developed in the cohort of patients treated with MTX, which is able to identify patients prone to not responding well to treatment.

OBJETIVO: Desarrollar un modelo farmacogenético y clínico para la predicción de desenlaces de efectividad en una cohorte de pacientes diagnosticados con artritis reumatoide (AR) tratados con metotrexato o adalimumab en el Hospital Militar Central. MÉTODOS: Se probaron cinco métodos de aprendizaje automático en el conjunto de datos con previo preprocesamiento para limpieza y selección de variables: Regresión logística, árboles de decisión, bosques aleatorios, máquinas de soporte vectorial (SVM) y redes neuronales artificiales (ANN) en una cohorte de 155 pacientes tratados con MTX que fue derivada en una cohorte de entrenamiento (124 pacientes) y una de prueba (31 pacientes).Se incluyeron tanto variables clínicas como variaciones genéticas El desenlace escogido fue la respuesta a la terapia medida como un puntaje DAS 28 < 3,2. El criterio de evaluación de desempeño fue el área bajo la curva (AUC) de las características operativas del receptor (ROC). RESULTADOS: Los algoritmos con mayor poder predictivo fueron las SVM y las ANN. Las principales variables seleccionadas para la cohorte de MTX fueron la edad, tiempo con AR, clasificación funcional y genotipos de las variantes rs9344, rs4148396, rs4673993, rs1801133 y rs7279445. Dado el tamaño de la cohorte de pacientes tratados con ADA (12 pacientes), no se pudo ajustar de forma exitosa ningún modelo de aprendizaje automático. CONCLUSIONES: Se desarrolló un modelo pronóstico con un poder predictivo alto en la cohorte de pacientes tratados con MTX que identifica pacientes propensos a no responder al tratamiento.