Evaluación de la capacidad de la interleuquina-15 soluble o anclada a la membrana de inducir respuestas inmunes citotóxicas en un modelo murino tumoral

Abstract

La IL-15 ha sido considerada por el National Cancer Institute como una de las inmunoterapias más promisoras para el tratamiento del cáncer, una molécula central en la activación de la inmunidad antiviral y antitumoral sin un aparente efecto dual, siendo excelente alternativa a la IL-2. La IL-15 interactúa con su receptor α formando un complejo IL-15/IL-15Rα en la membrana de células dendríticas, monocitos y macrófagos. Este complejo interactúa con los receptores IL-2Rβ/γ de las células T y NK en transpresentación, promoviendo la señalización necesaria para una potente activación y proliferación de estos tipos celulares. Sin embargo, los mecanismos y efectos de la activación celular de la IL-15/IL-15Rα no han sido completamente elucidados en el contexto humano in vivo, y se carecen de estudios en modelos preclínicos con mayor poder traslacional que puedan contribuir al entendimiento del rol de esta citoquina en el contexto clínico del cáncer. En este trabajo se investigó el potencial efecto in vivo de dos formas de complejo IL-15/IL-5Rα, uno anclado a la membrana y el otro en una forma soluble (IL-15mb vs IL-15s), en el crecimiento tumor de una línea de melanoma maligno humano. Para esto se utilizaron dos modelos murinos humanizados a partir de la cepa NRG, con la transferencia de leucocitos de sangre periférica (HuPBL) y con el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HuHSC). En este estudio se demostró que la IL-15, en complejo con su receptor α, tiene un potente efecto antitumoral sobre las células inmunes, principalmente las células T y NK. El efecto antitumoral fue evidenciado a través de la reducción del crecimiento tumoral y mayor infiltración de dichas células en el tumor y en la sangre periférica. Este trabajo contribuye a la comprensión del efecto de la IL-15 en el microambiente tumoral, permitiendo identificar vías clave de esta molécula en la estimulación de la inmunidad antitumoral, lo que abre la puerta al desarrollo de posibles terapias novedosas para pacientes con cáncer. (Texto tomado de la fuente).

IL-15 has been considered by the National Cancer Institute as one of the most promising immunotherapies for cancer treatment, serving as a central molecule in the activation of antiviral and antitumor immunity without apparent dual effects, making it an excellent alternative to IL-2. IL-15 is frequently bound to its receptor α, forming an IL-15/IL-15Rα complex on the membrane of dendritic cells, monocytes, and macrophages. This complex interacts with IL-2Rβ/γ receptors on T and NK cells in transpresentation, promoting the necessary signaling for potent activation and proliferation of these cells. The mechanisms of action have not been fully elucidated, and there is a lack of preclinical studies with higher translational power to contribute to understanding the role of this cytokine in the clinical context of cancer. This study investigated the potential in vivo effect of two IL-15/IL-5Rα agonists, one anchored to the membrane and the other in a soluble form (IL-15mb vs. IL-15s), on the tumor growth of a human malignant melanoma cell line. Two humanized murine models were utilized, derived from the NRG strain, with the transfer of peripheral blood leukocytes (HuPBL) and the transplantation of hematopoietic stem cells (HuHSC). Here, we demonstrated that IL-15, in complex with its α receptor, has a potent antitumor effect on immune cells, primarily T and NK cells. The antitumor effect was evidenced by the reduction in tumor growth and increased infiltration of these cells in the tumor and peripheral blood. This work contributes to the understanding of the IL-15 effect in the tumor microenvironment, identifying key pathways of this potent molecule in stimulation, leading to potential novel therapies for cancer patients.