Análisis computacional del receptor de manosa CD206 y componentes de la pared celular de Mycobacterium leprae, PGL-1 y manosa

Abstract

Esta tesis presenta un análisis computacional exhaustivo del receptor de manosa CD206 y su interacción con componentes clave de la pared celular de Mycobacterium leprae, específicamente el glicolípido fenólico-1 (PGL-1) y la manosa. Empleando una combinación de técnicas de modelado molecular, incluyendo dinámica molecular, docking molecular y simulaciones de complejos receptor-ligando, el estudio proporciona una comprensión detallada de la estructura, dinámica y mecanismos de reconocimiento molecular del receptor CD206. La investigación se estructuró en tres fases principales: dinámica molecular del receptor CD206 en sus estados conformacionales abierto y cerrado, así como del cuarto dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD4) aislado; docking molecular entre el receptor y los ligandos PGL-1 y manosa; y dinámica molecular de los complejos receptor-ligando resultantes. Los hallazgos clave incluyen la identificación de un posible mecanismo de “captura y liberación” basado en la alternancia entre estados conformacionales, la confirmación de la especificidad del receptor hacia la manosa, la elucidación del papel del dominio CRD4 en la unión de ligandos, y la caracterización de las diferencias en la dinámica de interacción entre el receptor y los ligandos. El estudio reveló una preferencia consistente del receptor por la manosa sobre PGL-1, con energías de unión más favorables en el estado cerrado del receptor. Además, se observaron cambios conformacionales inducidos por la unión de ligandos, que podrían ser cruciales para la función biológica del receptor. Estos resultados tienen implicaciones significativas para el entendimiento de los mecanismos de reconocimiento de patógenos en el sistema inmune innato y abren nuevas vías para el diseño de estrategias terapéuticas dirigidas a modular la actividad del receptor CD206 en el contexto de enfermedades infecciosas, particularmente la lepra. La integración de múltiples técnicas computacionales en este trabajo ha permitido una caracterización detallada de un sistema biológico complejo, demostrando el poder de los enfoques in silico en la investigación biomédica moderna. Los hallazgos de esta tesis no solo contribuyen al conocimiento fundamental de las interacciones receptor-ligando en el sistema inmune, sino que también proporcionan una base sólida para futuras investigaciones experimentales y computacionales en este campo, con potenciales aplicaciones en el desarrollo de nuevas terapias y en la comprensión más profunda de las interacciones patógeno-huésped. (Tomado de la fuente)

This thesis presents a comprehensive computational analysis of the mannose receptor CD206 and its interaction with key cell wall components of Mycobacterium leprae, specifically phenolic glycolipid-1 (PGL-1) and mannose. Employing a combination of molecular modeling techniques, including molecular dynamics, molecular docking, and receptor-ligand complex simulations, the study provides a detailed understanding of the structure, dynamics, and molecular recognition mechanisms of the CD206 receptor. The research was structured in three main phases: molecular dynamics of the CD206 receptor in its open and closed conformational states, as well as the isolated fourth carbohydrate recognition domain (CRD4); molecular docking between the receptor and the ligands PGL-1 and mannose; and molecular dynamics of the resulting receptor-ligand complexes. Key findings include the identification of a possible çapture and release"mechanism based on the alternation between conformational states, confirmation of the receptor’s specificity towards mannose, elucidation of the role of the CRD4 domain in ligand binding, and characterization of the differences in interaction dynamics between the receptor and the ligands. The study revealed a consistent preference of the receptor for mannose over PGL-1, with more favorable binding energies in the closed state of the receptor. Additionally, conformational changes induced by ligand binding were observed, which could be crucial for the biological function of the receptor. These results have significant implications for understanding pathogen recognition mechanisms in the innate immune system and open new avenues for designing therapeutic strategies aimed at modulating CD206 receptor activity in the context of infectious diseases, particularly leprosy. The integration of multiple computational techniques in this work has allowed for a detailed characterization of a complex biological system, demonstrating the power of in silico approaches in modern biomedical research. The findings of this thesis not only contribute to the fundamental knowledge of receptor-ligand interactions in the immune system but also provide a solid foundation for future experimental and computational investigations in this field, with potential applications in the development of new therapies and a deeper understanding of pathogen-host interactions.