Doctorado en Oncología

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    Detección temprana de cáncer en población sintomática: desarrollo de un modelo multivariante y un modelo de aprendizaje de máquinas basados en bases de datos administrativas del sistema de salud colombiano y aplicados al cáncer gástrico
    (Universidad Nacional de Colombia, 2024-05) Murillo Moreno, Raúl Hernando; Buitrago Gutierrez, Giancarlo; Patiño Guevara, Diego Alejandro; Murillo, Raúl Hernando [https://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0000264474]; Murillo, Raúl [0000000171879946]; Investigaciones Clínicas en Cáncer
    En Colombia, el cáncer gástrico es la primera causa de muerte por cáncer. En el momento no existen estrategias de tamización con eficacia demostrada para esta enfermedad y mejorar la oportunidad diagnóstica en sintomáticos representaría menor esfuerzo para sistemas de salud y pacientes. Diversos modelos utilizan síntomas y factores de riesgo restringidos a variables con muy alto valor predictivo positivo. La inteligencia artificial posibilita la búsqueda de nuevas alternativas, pero los estudios en este campo se orientan a mejorar la interpretación de imágenes endoscópicas o a mejorar modelos epidemiológicos preexistentes. Adicionalmente, no se conocen trabajos desarrollados en Latinoamérica. Utilizando bases de datos del sistema de salud, este trabajo abordó la problemática descrita mediante el análisis de la asociación del diagnóstico de cáncer gástrico con diagnósticos y procedimientos registrados en todas las atenciones previas al diagnóstico de cáncer, sobre la idea de que el registro sistemático de todas las atenciones permite identificar el rastro que deja el paciente durante el desarrollo de la patología oncológica. Se realizó un estudio con dos componentes: modelo multivariado de predicción clínica (prospectivo) y modelos de predicción basados en aprendizaje de máquinas (retrospectivo). Se utilizó la base de datos para cálculo de la Unidad de Pago por Capitación en el régimen contributivo del sistema de salud y la información de defunciones del sistema de estadísticas vitales. Se seleccionaron periodos de análisis con base en la disponibilidad, suficiencia, comparabilidad y consistencia de los datos. Modelo multivariante: Se incluyeron pacientes de 40 a 90 años que usaron servicios en 2011. Se excluyeron pacientes con diagnóstico de cáncer o fallecidos ese año. Se utilizó regresión logística LASSO para seleccionar variables predictoras. Las anemias carenciales se definieron como variable de exposición, y el índice de comorbilidad de Charlson modificado como covariable. En total conformaron la cohorte 14.399 individuos con anemia (expuestos) y 44.961 sin anemia (no expuestos). Se analizó el riesgo de diagnóstico de cáncer gástrico mediante una función de incidencia acumulada. Posteriormente se utilizó un modelo de riesgos competitivos. Se observaron diferencias en edad, sexo y lugar de residencia entre expuestos y no expuestos. El riesgo relativo para el diagnóstico de cáncer gástrico fue 1,53 (IC95% 1,51-1,54), con fracción atribuible 47,1 y fracción atribuible poblacional 17,8. La mediana de tiempo al diagnóstico fue 28,2 y 36,7 meses para expuestos y no expuestos. La incidencia de cáncer gástrico a 60 meses con anemia fue 7,6 por 1.000 (IC95% 6,1-9,1) y sin anemia 2,4 por 1.000 (IC95% 1,9-2,8). En el modelo de riesgos competitivos la anemia mostró la mayor fuerza de asociación. Modelo de aprendizaje de máquinas: Se seleccionaron pacientes de 30 a 90 años con y sin diagnóstico de cáncer gástrico entre septiembre y diciembre de 2017. Se utilizaron dos periodos de análisis: próximo al desenlace (enero-agosto 2017) y dos años previos al desenlace (septiembre 2015-agosto 2017). En el último caso se dejó un periodo de lavado de seis meses para reducir el efecto de diagnósticos y procedimientos cercanos al desenlace. Se filtraron variables predictoras (CIE10 diagnósticos y CUPS procedimientos). Se incluyeron 1.426 y 1.462 variables para los análisis a uno y dos años, respectivamente. Se utilizaron tres modelos: regresión logística LASSO, bosques aleatorios y potenciación del gradiente. Se evaluó el desempeño mediante el área bajo la curva (AUROC), exactitud (accuracy), sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). Se calculó el número necesario a seguir (NNT) en función de la probabilidad de diagnóstico de cáncer. Se incluyeron 4.965.931 y 5.175.620 individuos para el seguimiento a uno y dos años, dentro de los cuales hubo 1.426 y 1.462 casos de cáncer gástrico, respectivamente. La mayoría fueron mujeres, la edad promedio 58 y 53 años en pacientes con y sin cáncer gástrico, el número de atenciones fue mayor en pacientes con cáncer gástrico. Los coeficientes para las variables predictivas fueron mayores en el análisis de un año. A su vez, los diagnósticos mostraron mayor capacidad predictiva en ambos periodos de análisis. El AUROC no mostró diferencias entre modelos en el análisis a dos años; sin embargo, al utilizar el mejor punto de corte de cada modelo, la sensibilidad para LASSO fue mayor que para bosques aleatorios y potenciación de gradiente (65,4%; 27,8% y 57,9%). La especificidad fue mayor en los bosques aleatorios. La mayor capacidad predictiva la tuvo la regresión logística LASSO en el año previo al diagnóstico. En todos los modelos, el desempeño se mejoró con el incremento del punto de corte (mayor probabilidad de predicción del desenlace), esencialmente por un incremento de la especificidad. Los VPP en todos los modelos fueron menores de 1% en razón a la baja prevalencia de la enfermedad. El AUROC no mostró diferencias entre el ejercicio de validación interno (entrenamiento) y la validación externa. Consistentemente, municipios ubicados en la zona de montaña estuvieron dentro de las variables con coeficientes más altos mientras que municipios de la Costa Atlántica estuvieron dentro de las variables con coeficientes más bajos. En el análisis a dos años, la proporción de individuos que requieren seguimiento para detectar al menos el 70% de los casos de cáncer gástrico es 16,1%; 16,5%; y 20,4% según LASSO, bosques aleatorios y potenciación del gradiente, respectivamente; esto equivale a un NNT de 1.170, 1.230, y 1.498. La regresión logística LASSO a un año muestra que se debe seguir el 10,6% de la población para detectar al menos el 70% de los casos de cáncer gástrico (NNT 790). Conclusiones: El presente estudio representa un abordaje innovador del aprendizaje de máquinas al utilizar información no sesgada de toda expresión sintomática de la enfermedad en su fase previa al diagnóstico. La regresión logística LASSO mostró mejor desempeño que los modelos restantes incluido el modelo multivariante. El desempeño observado puede mejorarse en población de mayor riesgo como los residentes en los municipios de alta montaña. Los resultados tienen potencial de uso en la práctica clínica dada su capacidad discriminativa y el NNT, pero su uso en la rutina de los servicios debe estar precedido de su correcta validación clínica (Texto tomado de la fuente).
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    Caracterización molecular y farmacogenética en una muestra de pacientes con leucemia mieloide aguda y su correlación con la estratificación del riesgo y respuesta al tratamiento. Una aproximación hacia los patrones moleculares de la leucemia mieloide aguda pediátrica en población colombiana
    (Universidad Nacional de Colombia, 2024) Yunis Hazbun, Luz Karime; Yunis Londoño, Juan José; Linares Ballesteros, Teresa Adriana Elvira; Yunis Hazbun, Luz Karime [0000000333655196]; Patología Molecular; Oncohematologia Pediatrica
    Introducción y objetivo: Existen pocos estudios describiendo las alteraciones genómicas en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda (LMA) en países latinoamericanos. El objetivo fue identificar alteraciones genómicas, características clínicas y desenlaces en una cohorte de pacientes pediátricos con LMA no promielocítica de Bogotá D.C. Diferentes estudios han demostrado variantes farmacogenéticas relacionadas con la toxicidad de fármacos en pacientes con leucemia mieloide aguda. El desarrollo de resistencia a la quimioterapia es un factor relevante en el tratamiento de la LMA y es responsable en parte de las recaídas y el aumento de la toxicidad en las terapias de segunda línea. Por otro lado, siendo Colombia un país multiétnico y pluricultural, compuesto por tres grupos étnicos principales: población mixta derivada de Europa (Adm-Col), afrodescendientes (Afr-Col) y población amerindia (Amer), es importante determinar los componentes de ancestría en los pacientes pediátricos con LMA, así como en una muestra representativa de los tres grupos étnicos principales del país para conocer si la ancestría podría estar asociada a desenlaces en la muestra analizada. El objetivo fue identificar la frecuencia de alteraciones genómicas (cromosómicas, y genéticas) mediante estudios de citogenómica, pruebas rápidas por PCR-electroforesis capilar y análisis mediante secuencia de próxima generación con un panel de 30 genes recurrentemente alterados en LMA, así como la frecuencia alélica y genotípica de las variantes de algunos genes asociados a respuesta terapéutica o toxicidad como ABCB1, CDA, DCK, GSTT1 y GSTM1 en pacientes pediátricos con LMA y en una muestra representativa de la población colombiana y el análisis de ancestría mediante 46 marcadores informativos de ancestría tipo Indel (AIM-Indel) y evaluar la asociación de estas variantes genéticas con los resultados clínicos y la toxicidad en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda. Materiales y métodos: Estudio observacional descriptivo de cohorte, se incluyeron 51 pacientes con LMA de novo (no promielocítica) hasta los 18 años de edad. Se realizó análisis de citogenética convencional y FISH, secuencia de nueva generación (ABL1, ASXL1, BRAF, CALR, CBL, CEBPA, CSF3R, DNMT3A, ETV6, EZH2, FLT3, HRAS, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, KRAS, MPL, NPM1, NRAS, PTPN11, RUNX1, SETBP1, SF3B1, SRSF2, TET2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2) utilizando el panel Myeloid Plus kit de SOPHIA Genetics (Sophia Genetics SA, Saint Sulpice, Suiza) y pruebas rápidas de PCR-EC para FLT3, NPM1 y CEBPA. Se evaluó la correlación entre los datos genómicos, la respuesta al tratamiento y los desenlaces. Adicionalmente, se incluyeron 457 muestras de los tres grupos étnicos principales de Colombia (Adm-Col, Afr-Col y Amer). Se utilizó una prueba de SNaPshot™ y una PCR convencional para evaluar las variantes ABCB1 rs1045642 (3435G>A), rs1128503 (1236G>A), rs2032582 (2677C>A/T); CDA rs2072671 (79A>C), rs532545 (-451C>T); DCK rs2306744 (-201C>T), rs3771182313 (72C>T) como control, y genotipo nulo en GSTT1 y GSTM1. El análisis de ancestría se realizó mediante la amplificación de 46 AIM-Indel mediante PCR múltiplex, seguido de electroforesis capilar y comparación con poblaciones de referencia. Los resultados clínicos y las asociaciones de toxicidad se evaluaron utilizando odds ratio y análisis de chi-cuadrado, adicionalmente se evaluó la supervivencia libre de evento. El componente de ancestría se evaluó mediante el programa STRUCTURE. Resultados: El 67,4% de la cohorte presentó una alteración citogenética y el 74,5% variantes genéticas. Se identificaron variantes en FLT3 en el 27,4 %, seguidas de NRAS (21,6 %), KRAS (13,7 %), WT1 y KIT (11,8 %). El 66% de los pacientes fueron estratificados como alto riesgo al final de la inducción. FLT3-ITD presentó una probabilidad mayor a recaída 11,25 OR (IC 95 % 1,89-66,72, p 0,006) y NRAS con muerte durante la inducción 16,71 OR (IC 95 % 1,51-184,59, p 0,022). Los pacientes portadores del genotipo GG en ABCB1 (1236G>A, rs1128503) tuvieron un mayor probabilidad a presentar cardiotoxicidad OR de 6,8 (IC 95 % 1,08-42,73, p 0,044) en comparación con los pacientes portadores de los genotipos AA o GA 0,14 OR (IC 95 % 0,023- 0,92, p 0,044). Para ABCB1 (1236G>A rs1128503/ 2677C>A/T rs2032582/ 3435G>A rs1045642) los genotipos combinados AA/AA/AA tuvieron con una mayor probabilidad a presentar muerte después del trasplante de precursores hematopoyéticos OR 13,73 (IC 95% 1,94-97,17, p 0,009). Los genotipos combinados GG/CC/GG con genotipo CA de CDA (79A>C, rs2072671) o el genotipo CT en CDA (-451C>T rs532545), tuvieron un OR de 4,11 (IC 95% 2,32-725, p 0,007) y OR de 3,8 (IC 95% 2,23-6,47, p 0,027) con enfermedad residual medible >0,1% después del primer ciclo de quimioterapia, respectivamente. Se encontraron frecuencias alélicas y genotípicas diferentes para las variantes genéticas analizadas en los tres principales grupos étnicos de Colombia. En general, se encontraron frecuencias más altas de genotipos asociados con riesgo de toxicidad en Afr-Col en comparación con Adm-Col y población Amer. Por otro lado, el análisis de ancestría en las muestras de pacientes pediátricos con LMA mostró una distribución similar de mezcla étnica a la encontrada en la población Adm-Col. Este resultado por el momento descarta que el componente de ancestría en la muestra de pacientes pediátricos con LMA en esta cohorte esté asociado a un mayor riesgo de eventos adversos y toxicidad en la muestra analizada. Conclusiones: Nuestro estudio destaca la importancia de una rápida incorporación de las pruebas genéticas en el diagnóstico y tratamiento de la LMA pediátrica en Colombia, ya que incide directamente en la estratificación del riesgo y el tratamiento. Por otro lado, estos resultados resaltan la importancia del análisis farmacogenético en la LMA pediátrica, particularmente en poblaciones con un alto grado de mezcla, los cuales podrían ser útiles como una herramienta futura en la estratificación de pacientes para el tratamiento. Por último, los resultados de ancestría obtenidos en la muestra de pacientes pediátricos analizados son similares a los obtenidos para la muestra de población colombiana mezclada derivada de europeos (Adm-Col) de la región andina colombiana, y descartarían la contribución de un componente de ancestría específico (Adm-Col) asociado a eventos adversos o toxicidad (Texto tomado de la fuente).
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    Caracterización del contenido de exosomas asociados a tumor en una población con cáncer gástrico
    (Universidad Nacional de Colombia, 2023-11-23) Rincón-Riveros, Walter Andrés; López Kleine, Liliana; Villegas Galvez, Victoria Eugenia; Rodríguez, Josefa Antonia; Rincón Riveros Walter Andrés; 0000-0002-6654-0195; Grupo de Investigación en Bioinformática y Biología de Sistemas; Moléculas Biológicas y Actividad Celular (Universidad del Rosario); Biología del Cáncer (Instituto Nacional de Cancerología)
    A nivel mundial, uno de los tipos de cáncer con mayor incidencia y mortalidad es el cáncer gástrico, que ocupa el quinto lugar en incidencia con más de 1. 000.000 de casos nuevos en 2020, lo que correspondió al 5.6% del total de casos de cáncer a nivel mundial, y con una mortalidad que supera los 750.000 decesos, de acuerdo con lo reportado en Globocan 2020. El cáncer gástrico es 50% más común en hombres que en mujeres. Según Cancer Today de la Agencia Internacional para la investigación en cáncer (IARC), el cáncer gástrico es la principal causa de muerte por cáncer en hombres en Colombia, con aproximadamente 3.963 muertes y la quinta causa de muerte en mujeres con más de 2.488 muertes, por lo cual es considerado como un problema de salud pública. Su alta mortalidad es debida en parte, a la dificultad para realizar un diagnóstico oportuno, y aunque la prueba de oro para el diagnóstico de este cáncer es la endoscopia-biopsia, esta prueba no es costo-efectiva para ser implementada como prueba de tamizaje en países que están en vías de desarrollo. Los exosomas son vesículas de entre 30 y 100nm de diámetro, secretadas por las células cuya síntesis, en el sistema endosomal, es mediada por la formación de cuerpos multivesiculares (MVB) que se fusionan con la membrana celular para liberarlas al ambiente extracelular. Poseen una membrana bi-lipídica rica en colesterol, ceramidas, y residuos de fosfatidilserina; y transportan una amplia variedad de DNA, RNA, proteínas y lípidos que les confieren una gran variedad de funciones en diferentes escenarios, que abarcan desde el transporte de moléculas y la comunicación célula-célula a nivel local o sistémico, hasta la regulación inmunológica. Los exosomas derivados de células tumorales juegan un papel fundamental en el microambiente tumoral al favorecer la comunicación entre las células tumorales, o entre éstas y las células del sistema inmune. Se considera que su secreción es un mecanismo mediante el cual el tumor es capaz de favorecer su propio desarrollo al transportar moléculas moduladoras del sistema inmune tales como HLA-G, PD1, PD-L1, CTLA-4, oncoproteínas y factores de crecimiento. También se ha descrito su papel en la transferencia horizontal de diversos tipos de RNA capaces de incrementar la agresividad de las células tumorales. Dada la importancia de los exosomas en el desarrollo y progresión del cáncer gástrico, este estudio tuvo como objetivo identificar y caracterizar los contenidos biológicos de los exosomas asociados a tumor, con el fin de obtener información relevante acerca del papel de los exosomas en el desarrollo y establecimiento de la enfermedad. La investigación fue desarrollada en dos fases: inicialmente se realizó un estudio in-silico en el cual se ejecutó un metaanálisis con 7 bases de datos de miRNAs provenientes de exosomas aislados de diferentes tipos de cáncer, en búsqueda de un patrón molecular común a todos ellos. Posteriormente se desarrolló la fase experimental, en la cual se incluyeron exosomas aislados del plasma de 30 pacientes: 20 con cáncer gástrico y 10 con enfermedades gástricas benignas. La metodología empleada para desarrollar la etapa experimental incluyó un protocolo ajustado para la obtención de los exosomas a partir de plasma humano, su caracterización por microscopía electrónica de barrido, análisis de nano-partículas y detección de la expresión de proteínas propias de los exosomas. Una vez caracterizados los exosomas, se realizó la extracción de los miRNAs y las proteínas, y luego, mediante el uso de técnicas de nueva generación como RNA-seq y espectrometría de masas, se determinó su composición en cuanto a miRNAs y proteínas. Se identificó una firma de 9 miRNAs y 35 proteínas con expresión diferencial entre los pacientes con cáncer gástrico y aquellos con enfermedades gástricas benignas, asociadas con procesos biológicos y rutas metabólicas involucradas en la carcinogénesis. En cuanto a la caracterización a nivel de proteínas, se identificaron más de 700 proteínas en los exosomas de pacientes con cáncer gástrico y con enfermedades gástricas benignas. Se determino 5 proteínas con implicaciones en el desarrollo del cáncer y que pueden ser estudiadas con el fin de establecer su utilidad como biomarcadores. Los resultados aquí presentados pueden ser tomados como punto de partida para el descubrimiento de nuevos biomarcadores para el diagnóstico y seguimiento del cáncer gástrico a partir de exosomas aislados en biopsia liquida. (Texto tomado de la fuente)