Mecanismos moleculares de las estatinas sobre el cáncer

Abstract

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, enzima involucrada en el paso limitante de velocidad de la síntesis del colesterol, al reducir la 3-hidroxi-3-metilgluatril coenzima A a mevalonato. Desde su descubrimiento como metabolitos de varias especies de hongos, las estatinas se han empleado en el tratamiento de la hipercolesterolemia y otras enfermedades cardiovasculares. En años recientes, se recopiló abundante información en la investigación acerca de la acción molecular de las estatinas, sugiriendo que tienen un efecto en células de cáncer in vitro e in vivo. La frecuencia de uso de estos medicamentos ha hecho que múltiples estudios alrededor del mundo exploren su potencial en el tratamiento contra el cáncer. A pesar del creciente número de publicaciones al respecto, el mecanismo molecular de las estatinas en el cáncer no está del todo elucidado y cada vez se encuentran más genes y proteínas involucradas. En este trabajo se exploró el efecto de la simvastatina en la viabilidad, migración, e invasión de las células de osteosarcoma de rata UMR-106. Los hallazgos aquí consignados muestran que la simvastatina disminuye la viabilidad celular de las líneas celulares MCF-7 de cáncer de mama, LNCaP de cáncer de próstata, UMR-106 de osteosarcoma de rata y BRL-4 de hepatocitos de rata de una forma dependiente de la dosis. Adicionalmente, se determinó que la simvastatina también disminuye la proliferación, migración e invasión celular de forma dependiente de la dosis en las células UMR-106. Asimismo, la vía de señalización JAK/STAT se ha reportado como una de las vías que frecuentemente se encuentra desregulada en el cáncer, razón por la que se evaluaron los efectos de la simvastatina en su activación y regulación. Se encontró que la simvastatina induce la expresión de SOCS-2, SOCS-3 y CIS, reguladores negativos de la vía JAK/STAT, además de disminuir la actividad transcripcional de STAT1 y STAT5 inducida por suero fetal bovino (SFB) y hormona de crecimiento (GH). Estos resultados muestran el potencial de la simvastatina como medicamento en el tratamiento del cáncer y su selectividad lo hace un fuerte candidato como terapia contra el osteosarcoma. / Abstract. Statins are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, which is involved in the rate-limiting step of cholesterol synthesis, when reducing 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A to mevalonato. Since their discovery as metabolites in several fungi species, statins have been used in the treatment of hypercholesterolemia and other cardiovascular diseases. In recent years, overflowing information in the research of molecular action of statins, suggesting that they have an effect in cancer cells both in vitro and in vivo. Recurrent use of these medications has caused that multiple studies around the world have explored their potential as anti-cancer agents. Despite the increasing number of publications on the subject, the molecular mechanisms of statins on cancer are not entirely elucidated and more proteins and genes are found to be involved. In this work we investigated the effect of simvastatin on cell viability, proliferation, migration and invasion in rat osteosarcoma cell line UMR-106. We found that simvastatin decreases cell viability in breast cancer cell line MCF-7, prostate cancer cell line LNCaP, rat osteosarcoma cell line UMR-106 and buffalo rat liver cell line BRL-4 in a dose-dependent manner. In addition, we determined that simvastatin also decreases cell proliferation, migration and invasion in a dose-dependent manner in UMR-106 cells. Furthermore, JAK/STAT signaling pathway has been reported as one of the pathways frequently deregulated in cancer, which is why we evaluated the effects of simvastatin in its activation and regulation. We found that simvastatin induces JAK/STAT negative regulators SOCS-2, SOCS-3 and CIS expression. Moreover, it decreases STAT1 and STAT5 fetal bovine serum and growth hormone-induced transcriptional activity. These results show the potential of simvastatin as a medication in cancer treatment and its selectivity makes it a strong candidate in osteosarcoma therapy.