Análisis de relaciones entre características clínicas y moleculares en una muestra de pacientes con enfermedad de alzheimer Colombianos aplicando inteligencia computacional

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa del cerebro, que como su nombre lo indica es la pérdida paulatina y continua de neuronas generando como consecuencia la pérdida de memoria, dificultad en encontrar las palabras correctas cuando se está hablando, entre otros; en general un paciente con Alzheimer presenta fuertes cambios en su comportamiento y personalidad [21], [22]. “La enfermedad de Alzheimer es la demencia más común, el principal factor de riesgo del Alzheimer es la edad, más de 35 millones de personas en el mundo y 5.5 millones en los Estados Unidos tienen Alzheimer [21], [22], [89], la incidencia de la enfermedad de Alzheimer se duplica cada 5 años, después de los 65 años de edad, con diagnóstico de 1275 nuevos casos por año por cada 100.000 personas mayores de 65 años de edad” [21] [22], estudios recientes han mostrado que hay prevalencia de EA en Colombia y es aproximadamente de 1.3% en personas mayores de 50 años [19]; además Colombia es uno de los países con más altos índices de trastornos mentales comparado con otros países [67]; esto puede deberse a la combinación de factores genéticos y ambientales [32]. La EA ha sido estudiada desde diferentes enfoques, el enfoque orientado hacia considerar la parte clínica y sociodemográfica con factores de riesgo como colesterol, cigarrillo, alcohol, nivel educativo [21], [23]; también desde el enfoque genético, donde uno de los genes más característicos de la enfermedad está el gen APOE [1], [2], [21], [22], [38],[45], [61] [70] al cual se le atribuye que un paciente pueda o no desarrollar la EA, pero además dos consorcios trabajaron paralelamente, el Instituto Pasteur y la Universidad de Cardiff, quienes analizaron los genomas de 59176 individuos, 19870 con EA y descubrieron cinco genes, ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP,CD33 y se confirmo la importancia del gen BIN1[40]. Sin embargo, aún hay problemas por resolver y es importante trabajar con otros genes y en combinación con estos factores clínicos para identificar nuevas relaciones, para lograr una clasificación que permita identificar a tiempo el desarrollo de la EA en un paciente determinado [21]. El Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia ha estado desarrollando estudios de asociación de la enfermedad de Alzheimer por cerca de 13 años. Hay 48 controles y 98 casos con información acerca de edad, género, nivel educativo, estado civil, antecedentes de demencia y los genotipos de las variantes CR1(rs3818361), BIN1(rs744373), CLU(rs2279590), CLU(rs11136000), SORL1(rs1121830), PICALM(rs3851179), GWA(rs11622883), PVRL2(rs6859), TOMM40(rs2075650), APOEe2/3/4, junto con el diagnóstico si tiene o no Alzheimer. Con esta información fueron implementados varios clasificadores, el principal objetivo era clasificar individuos con EA e identificar las características clínicas y genéticas asociadas con la presencia de la EA haciendo uso de técnicas basadas en inteligencia computacional. Finalmente fue seleccionada la red bayesiana en la cual se encontraron relaciones de dependencia entre las variantes TOMM40(rs2075650),APOEe2/3/4,GWA(rs11622883) y estado civil; por otra parte se identificaron las reglas de asociación para cada conjunto de datos. Adicionalmente, se elaboró una pequeña aplicación como apoyo al diagnóstico.

Abstract. Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease of the brain, which as its name suggests is gradual and continuous loss of neurons generating as a result memory loss, difficulty in finding the right words when speaking, among other; an Alzheimer's patient usually presents strong changes in behavior and personality [21], [22]. "Alzheimer's disease is the most common dementia, the main risk factor for Alzheimer's is age, the incidence of Alzheimer's disease doubles every 5 years, after 65 years of age, diagnosed with new cases of 1275 year per 100,000 people over 65 years of age" [21][22]. Recent studies have shown that EA is prevalent in Colombia and the prevalence is approximately 1.3 % in people over 50 years [19], which is comparable to other countries with higher rates of mental disorders [67]. This may be due to a combination of genetic and environmental factors [32]. AD has been studied from different approaches: the ones that consider some clinical risk factors such as cholesterol, smoking habits, alcohol drinking, educational level [21], [23]; on the other hand, a genetic approach has identified the APOE gene as the most characteristic of the disease [1], [2], [21], [22], [38],[45], [61] [70], which stores or contains information that can be attributed to the development of AD in an individual. But in addition two consortia worked parallel, the Institute Pasteur and Cardiff´s University, who analyzed the genomes of 59176 individuals, 19870 with EA and discovered five genes, ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP,CD33 and they confirm the importance of the gene BIN1[40]. However there are still problems to be solved and it is important to study other genes in combination with clinical factors in order to identify these new relationships, which may help to predict or classify the development of AD in an individual patient [21]. The Institute of Genetics from the Universidad Nacional de Colombia has been working on some association studies of Alzheimer’s disease for nearly 13 years.Particularly in this study 48 controls and 98 cases were considered, which included information such as age, gender, education level, marital status, history of dementia and genotypes of CR1 variant (rs3818361), BIN1 variant (rs744373), CLU variant (rs2279590), CLU variant (rs11136000), SORL1 variant (rs1121830), PICALM variant (rs3851179), GWA variant (rs11622883), PVRL2 variant (rs6859), TOMM40 variant (rs2075650), APOEe2/3/4, and the diagnosis of AD. With this information several classifiers were implemented; the main goal was to classify individuals as with AD, also to identify clinical and genetic features associated with the presence of AD using computational intelligence techniques. Finally, a Bayesian network was selected, which found dependency relationships between the TOMM40 (rs2075650), APOEe2/3/4, GWA (rs11622883) variants and marital status. Moreover some association rules between some of the variables were found. Also a software prototype was implemented as a support tool to predict AD diagnosis.