Modelamiento matemático de las mutaciones del parásito plasmodium falciparum relacionadas con la resistencia a los medicamentos considerando condiciones de transmisión

Abstract

En la presente tesis se presenta un modelo que representa la generación de cepas resistentes del parásito Plasmodium falciparum a medicamentos. La descripción del trabajo se dividió en tres capítulos: en el primero se realiza la exposición de la construcción en ecuaciones diferenciales ordinarias y la definición de los parámetro utilizados, en el segundo capítulo se muestran los resultados de simulación y análisis de sensibilidad para genotipos relacionados con la resistencia a la primetamina y por último en el tercer capítulo se describe el proceso de diseño de poíıticas óptimas para el uso de la pirimetamina. El modelo se convierte en una herramienta que puede ser utilizada para la evaluación de la introducción de un medicamento, estimando el efecto de su uso a largo plazo. El modelo matemático desarrollado representa las poblaciones de distintos genotipos del parásito P. falciparum divididas en las que se encuentran en humanos y en mosquitos. Los parásitos medidos en los humanos son los que se encuentran en la fase sanguínea y la diferencia entre el comportamiento de cada genotipo es su aptitud y susceptibilidad que tiene al medicamento. Por otro lado, en el caso de los parásitos en mosquitos se tuvo en cuenta la cantidad de esporozoítos incluyendo la generación de nuevos genotipos del parásito por medio de la mutación y la recombinación genética. Ya que se han desarrollado genotipos del parásito particulares en algunas zonas endémicas, el modelo tiene un conjunto de parámetros epidemiológicos que pueden ser modificados para simular el comportamiento en distintas condiciones de transmisión. La simulación y análisis de sensibilidad fueron realizadas en el modelo para 16 genotipos del parásito p. falcicarum relacionados con cuatro mutaciones del gen DHFR en condiciones de alta y baja transmisión de la enfermedad. Para mostrar la generación de mutaciones, las simulaciones parten de una población del genotipo silvestre del parásito para luego variar la cobertura del medicamento en un intervalo de 20 años en donde se hizo seguimiento de la prevalencia de la enfermedad. Debido a la aparición de genotipos resistentes al medicamento, es recomendable utilizar otras estrategias de control de la enfermedad y por esta razón se realizó un análisis de sensibilidad de otros parámetros. Por otro lado, se estimaron rangos de valores de los parámetros en los que se tiene incertidumbre por medio de este análisis. Para realizar una mejor utilización del tratamiento con medicamento se diseñó una política óptima que tiene como objetivo minimizar la prevalencia de la enfermedad. Para cumplir con este objetivo, la política debe definir la cobertura del medicamento teniendo en cuenta la minimización de una función objetivo que considera la prevalencia acumulada de la enfermedad por 20 años. No obstante, se realizó una política que tiene por objetivo determinar el número de días al año que se debe utilizar el medicamento teniendo en cuenta la prevalencia de la enfermedad junto con la minimización de la utilización del medicamento.

Abstract. This thesis presents a model that represents the spread of drug resistance of the Plasmodium falciparum parasite. This model can be used as a decision tool to evaluate policies of disease control with medication, by estimating the long-term effect of the introduction of a drug in a specific population. The model is described on three chapters: the first one describes the construction of it by means of ordinary differential equations and the parameter definition, the second chapter shows the simulation results when the applied drug is pyrimethamine and a sensibility analysis of the model´s parameters finally, in the third chapter the design process of optimal policies to the pyrimethamine use is presented. This mathematical model represents the populations of parasite genotypes divided on parasites in humans and parasite in mosquitoes. The measured parasites in humans are those that circulate in blood and the differences between genotypes are the fitness and the drug susceptibility. On the other hand, the measured parasites in mosquitoes are the sporozoites and it includes parasite mutation and genetic recombination. Particular genotypes have been generated by specific endemic conditions, therefore the model considers variations in the epidemiological factors to simulate transmission conditions. The simulation and sensibility analysis were performed in the model implemented for 16 genotypes that are associated with four mutations of the DHFR gene in low and high transmission conditions. Simulations show the prevalence of resistant genotypes by the drug pressure in 20 years with an initial condition in which only the wild type exists. Additionally, for analyzing the spread of drug resistance, it is necessary to involve the effect of epidemiological parameters. Hence, we proposed a sensibility analysis of the parameters to measure the prevalence with values changes. In order to improve the pyrimethamine use, we proposed a set of two optimal policies that minimize the disease prevalence. To achieve this objective, the first policy defines the drug coverage considering the cumulative prevalence in 20 years. Furthermore, a second policy calculates the number of days at the year of pyrimetamine use taking into account the effort minimization.