Statistical modeling of bladder motion and deformation in prostate cancer radiotherapy

Abstract

Prostate cancer is the most common cancer amongst the male population in most developed countries. It is the most common cancer amongst the male population in France (73.609 cases in 2014) and in Colombia (9564 cases in 2014). It is also the third most common cause of cancer deaths in males in both countries (9.3% and 7.1% in France and in Colombia in 2014, respectively). One of the standard treatment methods is external radiotherapy, which involves delivering ionizing radiation to a clinical target, namely the prostate and seminal vesicles. Due to the uncertain location of organs during treatment, which involves around forty (40) radiation fractions delivering a total dose ranging from 70 to 80Gy, safety margins are defined around the tumor target upon treatment planning. The radiation units are expressed in Grays, abbreviated as Gy, which represents 1 Jule/Kg. This leads to portions of healthy organs neighboring the prostate or organs at risk – the bladder and rectum – to be included in the target volume, potentially resulting in adverse events affecting patients' urinary (hematuria and cystitis, among others) or rectal (rectal bleeding, fecal incontinence, etc.) functions. Several studies have shown that increasing dose delivery to the prostate leads to improved local cancer control, up to approximately 80Gy. However, such dose increases are limited by their associated risks of treatment-related toxicity involving the organs at risk. The bladder is notorious for presenting the largest inter-fraction shape variations during treatment, caused by continuous changes in volume. These variations in shape introduce geometric uncertainties that render assessment of the actual dose delivered to the bladder during treatment difficult, thereby leading to dose uncertainties that limit the possibility of modeling dose-volume response for late genitourinary (GU) toxicity. The Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) project has stated that a similar dose-response to that of late gastrointestinal (GI) toxicity is far from being established. The dosimetric variables obtained from the planning CT prove to be very poor surrogates for the real delivered dose. As a result, it appears crucial to quantify uncertainties produced by inter-fraction bladder variations in order to determine dosimetric factors that affect late GU complications. The aim of this thesis was thus to characterize and predict uncertainties produced by geometric variations of the bladder between fractions, using solely the planning CT as input information. In clinical practice, a single CT scan is only available for a typical patient during the treatment planning while on-treatment CTs/CBCTs are seldom available. In this thesis, we thereby used a population approach to obtain enough data to learn the most important directions of bladder motion and deformation using principal components analysis (PCA). As in groundwork, these directions were then used to develop population-based models in order to predict and quantify geometrical uncertainties of the bladder. However, we use a longitudinal analysis in order to properly characterize both patient-specific variance and modes from the population. We proposed to use mixed-effects (ME) models and hierarchical PCA to separate intra and inter-patient variability to control confounding cohort effects. Other than using PCA, bladder shapes were represented by using spherical harmonics (SPHARM) which additionally enables data compression without losing information. Subsequently, we presented PCA models as a tool to quantify dose uncertainties produced by bladder motion and deformation between fractions. We then estimated mean and variance of the dose delivered to the bladder using PCA-based models via Monte Carlo simulation and dose integration; and subsequently, we compared the estimated accumulated doses with the accumulated dose derived from non-rigid registration and patient's available images. We also calculated average voxel doses, local dose variability and dose-volume histogram uncertainties.

Resumen: El cáncer de próstata es el cáncer más común entre la población masculina en muchos de los países desarrollados. Especificamente, es el cáncer más común de la población masculina tanto en Francia (73.609 casos en 2014) como en Colombia (9564 casos en 2014); y además, es también la tercera causa de muerte por cancer en los hombres para ambos países (9.3% y 7.1% en Francia y en Colombia en 2014, respectivamente). Uno de los métodos de tratamiento más común es la radioterapia externa, el cual consiste en enviar una radiación ionizante a un objetivo clínico, en este caso la próstata y las vesículas seminales. Debido a incertidumbres producidas por variaciones anat\'omicas de los órganos durante el tratamiento, el cual consiste en 40 fracciones para un total de dosis entre 70 y 80 Gy, márgenes de seguridad son definidos alrededor del tumor durante la planeación del tratamiento. Lo anterior, conlleva a que partes de los órganos sanos, también llamados órganos en riesgo, que son cercanos a la próstata y vesículas seminales -como la vejiga y el recto- también sean irradiados, potencialmente resultando en eventos adversos que afectan las funciones urinarias (hematuria e infección urinaria) o rectal (sangrado rectal, incontinencia fecal) del paciente. Algunos estudios han demostrado que el incrementando la dosis a la próstata permite un mejor control local del cáncer (por encima de los 80Gy aproximadamente). Sin embargo, tales incrementos de dosis son limitados por sus riesgos asociados de toxicidad para los órganos en riesgo. La vejiga es particular por presentar las variaciones de forma más grandes entre las fracciones del tratamiento, las cuales son causadas por continuos cambios de volumen. Estas variaciones de forma de la vejiga introducen incertidumbres geométricas que hacen dif\'icil la determinacion de la verdadera dosis entregada a la vejiga durante el tratamiento. Estas incertidumbres limitan la posibilidad de modelar una relación dosis-volumen para la toxicidad Genitourinario tardia (GU). El proyecto Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) ha establecido que una respuesta dosis-volumen similar a la que se tiene para la toxicidad Gastrointestinal tardia (GI) está lejos de ser establecida. Las variables dosimétricas que se obtienen de la tomografía computarizada de planeación pueden ser débilmente represenativas de la verdadera dosis suministrada. Por lo tanto, es crucial identificar las incertidumbres producidas por el movimiento y deformación entre fracciones de la vejiga con el fin de determinar los factores dosimétricos que afectan las complicaciones GU tardías. El propósito de esta tesis fue entonces caracterizar y predecir las incertidumbres geométricas producidas por las variaciones geométricas de la vejiga entre fracciones, usando solamente el CT de planeación como información de entrada. En la pr\'actica clínica, un sola tomografía computarizada esta disponible en la fase de planeación del tratamiento para un paciente típico, mientras que imágenes suplementarias durante el tratamiento estan raramente disponibles. Por lo tanto, en esta tesis fue usado un enfoque poblacional para obtener suficientes datos para aprender las direcciones más importantes de movimiento y deformación de la vejiga usando análisis de componentes principales (ACP). Tal como en trabajos anteriores, estas direcciones fueron también usadas para desarrollar modelos poblacionales para predecir y cuantificar incertidumbres geométricas de la vejiga. Sin embargo, en esta tesis se propuso un análisis longitudinal con el fin de adecuadamente caracterizar la varianza y los modos del paciente de la población. Básicamente, se propuso usar modelos de efectos-mixtos (ME) y ACP jerárquico para separar la variabilidad intra e inter-paciente para controlar efectos confusos de la población. Adicional a ACP, la superficie de la vejiga también fue representada usando esféricos harmónicos (SPHARM), lo cual nos permitio adicionalmente comprimir los datos sin perder información. Finalmente, se presentan los modelos basado en ACP como una herramienta para cuantificar las incertidumbres de la dosis producidas por el movimiento y deformación de la vejiga entre fracciones. El promedio y la varianza de la dosis entregada a la vejiga fueron estimadas utilizando modelos ACP via simulación de Monte Carlo e integración de la dosis; y posteriormente, se comparo las dosis acumuladas estimadas con la dosis acumulada obtenida a partir de registro no-rigido y las imagenes disponibles del paciente. Igualmente, se calcularon los valores promedio de la dosis por voxel, la variabilidad local de la dosis y las incertidumbres de los histogramas dosis-volumen.

Résumé: Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes dans la plupart des pays développés. C’est le cancer le plus fréquent chez les hommes en France (73.609 cas en 2014) et en Colombie (9564 cas en 2014). En outre, c’est la troisième cause de décès par cancer chez les hommes dans les deux pays (9,3 % en France et 7,1 % en Colombie en 2014). L’une des techniques de traitement est la radiothérapie externe, qui consiste à délivrer un rayonnement ionisant à une cible clinique, à savoir la prostate et les vésicules séminales. En raison des variations anatomiques au cours du traitement, qui consiste en environ 40 fractions de rayonnement délivrant une dose totale allant de 70 à 80Gy, des marges de sécurité sont définies autour de la cible tumorale lors de la planification du traitement. Ceci entraîne des portions d’organes sains voisins de la prostate - la vessie et le rectum - à être inclus dans le volume cible, pouvant conduire à des événements indésirables affectant les fonctions urinaires (hématurie et cystite, entre autres) ou rectale (saignement rectal, incontinence fécale, Etc.). Plusieurs études ont montré que l’augmentation de la dose administrée à la prostate conduit à une amélioration du contrôle local du cancer (jusqu’à environ 80Gy). Cependant, de telles augmentations de dose sont limitées par les risques associés de toxicité pour les organes à risque. La vessie présente les plus grandes variations de forme entre fractions de traitement, provoquées par des changements continus de volume. Ces variations de forme introduisent des incertitudes géométriques qui rendent difficile l’évaluation de la dose réellement délivrée à la vessie pendant le traitement. Ces incertitudes limitent la possibilité de modéliser une relation dose-volume pour la toxicité génito-urinaire tardive (GU). Le projet QUANTEC (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic) a déclaré que la relation dose-réponse pour la toxicité gastro-intestinale tardive (GI) était loin d’être établie. Les variables dosimétriques obtenues à partir de la tomodensitométrie de planification peuvent être faiblement représentative de la dose effectivement administrée. En conséquence, il est crucial de quantifier les incertitudes produites par les variations inter-fraction de la vessie afin de déterminer les facteurs dosimétriques qui affectent les complications GU tardives. Le but de cette thèse était donc de caractériser et de prédire les incertitudes produites par les variations géométriques de la vessie entre les fractions de traitement, en utilisant uniquement la tomodensitométrie de planification comme information d’entrée. En pratique clinique, une seule tomodensitométrie est disponible au moment de la planification du traitement pour un patient typique, alors que des images supplémentaires peuvent être acquises en cours de traitement. Dans cette thèse une approche population a été utilisée pour obtenir suffisamment de données pour apprendre les directions les plus importantes du mouvement et de la déformation de la vessie en utilisant l’analyse en composante principales (ACP). Comme dans les travaux de référence, ces directions ont ensuite été utilisées pour développer des modèles basés population pour prédire et quantifier les incertitudes géométriques de la vessie. Cependant, nous avons utilisé une analyse longitudinale afin de caractériser correctement la variance du patient et les modes spécifiques du patient à partir de la population. Nous avons proposé d’utiliser un modèle à effets mixtes (ME) et une ACP hiérarchique pour séparer la variabilité intra et inter-patients afin de contrôler les effets de cohorte confondus. Outre l’ACP, la forme de la vessie a été représentée par l’utilisation d’harmoniques sphériques (SPHARM), ce qui a permis la compression des données sans perte d’information. Par la suite, nous avons cherché à quantifier les incertitudes de dose produites par le mouvement de la vessie et la déformation entre les fractions. Finalement, nous avons présenté des modèles sur l’APC comme un outil pour quantifier des incertitudes de la dose produit par le mouvement et déformation de la vessie entre fractions. Nous avons ensuite estimé la moyenne et la variance de la dose délivrée à la vessie en utilisant des modèles basés sur l’APC par la méthode de simulation de Monte-Carlo et l’intégrale de la dose; et par la suite, nous avons comparé les doses cumulées estimées avec la dose accumulée obtenue en utilisant un recalage d’image non-rigide et les images du patient. Également, nous avons calculé la moyenne de la dose par voxel, la variabilité de la dose locale et des incertitudes d’histogramme de volume de dose.