Modelado computacional de redes multinivel para la identificación del conjunto de factores, procesos y asociaciones moleculares comunes en diferentes redes biológicas

Abstract

La biología de redes ha permitido el estudio de complejas relaciones moleculares dentro de una célula por medio de datos obtenidos a partir de técnicas de alto rendimiento, con ello algunas hipótesis acerca del proceso biológico subyacente acerca del origen y/o desarrollo de fenotipos específicos han sido generados. Por otro lado, el enfoque clásico para generar hipótesis que relacionan dos o más fenotipos ha sido llevado a cabo por medio de la identificación de elementos moleculares comunes tales como genes entre fenotipos. Recientemente, los enfoques basados en teoría de redes han permitido ir más allá del paradigma de los elementos compartidos hacia los procesos biológicos comunes entre fenotipos. Estas metodologías están basadas en la detección y comparación de módulos de red. En la mayoría de los casos, este enfoque ignora la información almacenada en la totalidad de la red o información multiómi- ca es unida para crear una única red la cual puede generar ruido de fondo en los resultados finales. Por lo tanto, un nuevo método denominado Patrones de Conectividad Común (CCP por sus siglas en inglés) es propuesto en este trabajo. Este método permite la identificación de patrones comunes de conexión entre fenotipos a partir de información molecular específica (co-expresión, interacción proteína-proteína, regulación, entre otros) obteniendo para cada uno de ellos las subredes donde cada una de ellas es considerada como un CCP. Para evaluar el poder predictivo de este nuevo enfoque, cuatro des ordenes neurológicos fueron comparados: Enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), esclerosis múltiple (MS) y esquizofrenia (SZ) bajo las capas de abstracción molecular correspondientes a co-expresión e interacción proteína-proteína. En la capa de co-expresión, este método fue capaz de establecer la existencia de cuatro CCPs entre AD y PD, un CCP entre AD y MS, dos CCPs entre AD y SZ, tres CCPs entre PD y MS, 11 CCPs entre PD y SZ, tres CCPs entre MS y SZ y un CCP entre PD, MS y SZ. En la capa de interacción proteína-proteína, este método identifico seis CCPs entre AD y PD, dos CCPs entre AD y MS, dos CCPs entre AZ y SZ, 12 CCPs entre PD y MS, 13 CCPs entre PD y SZ, 11 CCPs entre MS y SZ, un CCP entre AD, PD y MS, un CCP entre AD, PD y SZ y cuatro CCPs entre PD, MS y SZ. Adicionalmente, elementos solitarios fueron identificados en la intersección de redes entre diferentes comparaciones obteniendo 17 diferentes elementos compartidos en al menos tres enfermedades en co-expresión y 18 diferentes elementos compartidos en al menos tres enfermedades en interacción proteína-proteína. Igualmente, elementos solitarios fueron identificados en las cuatro enfermedades, cuatro en la capa de co-expresión y tres en la capa de interacción proteína-proteína. Además, análisis de enrique- cimiento para la base de datos KEGG mostró que, por ejemplo, un CCP entre MS y SZ en la capa de co-expresión está relacionada para la ruta de señalización de calcio. Adicionalmente, a través de una búsqueda exhaustiva en la literatura, los elementos SYT13 y NRXN1 fueron asociados con este resultado. El método de Patrones de Conectividad Común ha demostrado ser ideal para la identificación de posibles procesos biológicos comunes entre fenotipos a través de un enfoque de biología de redes. Los CCPs también permiten discernir entre capas de abstracción molecular para generar hipótesis más exactas y permitir la adición de nuevas capas que ayuden en la interpretación de múltiples fenotipos sin la necesidad de cambiar los resultados previamente obtenidos.

Abstract: Network biology has allowed the study of complex molecular relationships existing in a cell, by means of data obtained from high-throughput techniques, with that, some hypothesis about underlying biological processes about the origin and/or development of specific phe- notypes have been generated. On the other hand, the typical approach in order to generate molecular hypothesis relating two or more phenotypes has been carried out by identifying common molecular elements, such as genes, between phenotypes. Recently, the methodolo- gies based on network theory allow us to go beyond the shared component paradigm to the shared biological process between phenotypes. These methodologies are based on the detec- tion and comparison of network modules. In most cases, this approach ignores the stored information in the totality of network or multi-omic information is joined to create a unique network which can generate background noise in the final results. Hereby, a new method called Common Connection Pattern (CCP) is released which permits the identification of common connectivity patterns between phenotypes from a specific molecular information (co-expression, protein-protein interaction, regulation, among others) obtaining, for each of them, the sub-networks, being considered each of them as a CCP. In order to assess the predictability of the CCP approach, four neuronal disorders were compared: Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), multiple sclerosis (MS) and schizophrenia (SZ) sen at the molecular abstraction layers of co-expression and protein-protein interaction. In the co-expression layer, this method was able to establish the existence of four CCPs between AD and PD, one CCP between AD and MS, two CCPs between AD and SZ, three CCPs between PD and MS, 11 CCPs between PD and SZ, three CCPs between MS and SZ and one CCP between PD, MS and SZ. In the protein-protein interaction layer, this met- hod identified six CCPs between AD and PD, two CCPs between AD and MS, two CCPs between AZ and SZ, 12 CCPs between PD and MS, 13 CCPs between PD and SZ, 11 CCPs between MS and SZ, one CCP between AD, PD and MS, one CCP between AD, PD and SZ and four CCPs between PD, MS and SZ. Additionally, solitary elements were identified in the intersection networks between the different comparisons getting 17 different shared components in at least three diseases in co-expresión and 18 different shared elements in at least three diseases in protein-protein interaction. Likewise, solitary elements were identified in the four diseases, four in the co-expression layer and three in the protein-protein inter- action layer. Moreover, enrichment analysis for KEGG database showed that, for example, one CCP between MS and SZ in the co-expression layer is related to the signal calcium pathway. Additionally, through an exhaustive search in the literature, the elements SYT13 and NRXN1 were related with this result. The Common Connection Pattern method has shown to be ideal for the identification of possible common biological processes between phenotypes through a network biology approach. CCP also allows to discern between mo- lecular abstraction layers to generate more accurate hypothesis and permits the addition of new biological layers that can aid into the interpretation of phenotypes without changing previously obtained results.