Calidad Analítica Basada en el Diseño aplicada al desarrollo de una metodología para la determinación de N-nitrosaminas en tabletas de losartán

Abstract

Las N-nitrosaminas son compuestos potencialmente carcinógenos que desde el año 2018 se han encontrado en diferentes medicamentos, incluyendo tabletas de losartán. Su presencia ha generado preocupación, particularmente por el alto consumo de este medicamento en Colombia. Aunque existen métodos farmacopeicos para determinar nitrosaminas en materias primas, su aplicación en productos terminados es limitada. Este trabajo busca desarrollar una metodología para determinar N-nitrosaminas en tabletas de losartán a través del enfoque de calidad analítica basada en el diseño (AQbD). Como parte del ciclo de vida de los métodos analíticos, el AQbD permite construir la calidad del resultado analítico desde el diseño del método. El Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) adoptó en 2023 la guía Q14 “Guía para el Desarrollo de Procedimientos Analíticos” para implementar AQbD, sin embargo, actualmente no se aplica por falta de lineamientos detallados y formación en la materia. Esta investigación estableció una secuencia de AQbD que da cumplimiento a la ICH Q14. A través de esta se logró el desarrollo de una metodología para la cuantificación de cinco N-nitrosaminas en tabletas de losartán, empleando cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas. La metodología es exacta, precisa, sensible y robusta. Adicionalmente, se estableció una estrategia de control para el uso en rutina y se generó conocimiento para futuros desarrollos. Finalmente, se demostró la aplicabilidad con el análisis de algunas muestras de tabletas de losartán disponibles en el mercado. (Texto tomado de la fuente).

N-nitrosamines are potentially carcinogenic compounds that have been detected in various pharmaceutical products since 2018, including losartan tablets. Their presence has raised concerns, particularly due to the high consumption of this medication in Colombia. Although pharmacopoeial methods are available for nitrosamine traces assay in raw materials, their application to finished products remains limited. This thesis aims to develop an analytical methodology for N-nitrosamines quantification in losartan tablets using the Analytical Quality by Design (AQbD) approach. As part of the analytical method lifecycle, AQbD enables quality integration into the analytical results from the method design phase. In 2023, the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) adopted the ICH Q14, “Guideline on Analytical Procedure Development,” to promote the implementation of AQbD. However, its application remains limited due to the lack of detailed guidance and adequate training. This research established an AQbD sequence aligned with the ICH Q14 guideline. The AQbD drove the development of an assay methodology for five N-nitrosamines in losartan tablets, utilizing liquid chromatography coupled with mass spectrometry following a solid-liquid extraction process. The resulting methodology proved to be accurate, precise, and sensitive. Robustness was demonstrated through statistical analysis of the results obtained during the optimization phase, leading to reduced time and cost associated with method validation. Furthermore, a control strategy was established for routine implementation, and knowledge was generated to support future analytical developments. Finally, several commercial samples of losartan tablets were analyzed, and no presence of N-nitrosamines was detected.