Contribución al diseño de un método de disolución predictivo para evaluar una forma farmacéutica de liberación modificada de carbamazepina

Abstract

Los métodos de disolución in vitro posiblemente predictivos del comportamiento in vivo permiten evidenciar posibles problemas de biodisponibilidad y tomar decisiones oportunas desde las etapas de diseño y desarrollo de nuevas formulaciones. A su vez, las correlaciones in vivo in vitro (CIVIV) son herramientas principalmente útiles en el desarrollo de formulaciones, que consisten en un modelo matemático predictivo construido a partir de la relación entre una característica in vitro de la forma farmacéutica, con una variable respuesta in vivo. El objetivo de este trabajo fue desarrollar un método de disolución predictivo del comportamiento in vivo, empleando el Aparato celda de flujo, para tabletas de carbamazepina de liberación modificada (Tegretol® 200mg Liberación prolongada) en una compañía farmacéutica local interesada en desarrollar productos multifuente de carbamazepina. Con este fin, se empleó un diseño experimental Box-Behnken para optimizar el método de disolución minimizando el error en la predicción del Área Bajo la Curva (AUC0-t) y la Cmax (los datos in vivo se tomaron de la bibliografía). Se evaluaron tres factores en tres niveles: la concentración de laurilsulfato de sodio en el medio de disolución, la cantidad de microesferas de vidrio y la velocidad de flujo; los demás parámetros se mantuvieron constantes. La CIVIV se desarrolló utilizando una deconvolución con la ecuación de Wagner-Nelson, seguida por un escalamiento con enfoque en dos etapas y una reconvolución con la ecuación de Gohel et al. (2009). El enfoque en dos etapas se llevó a cabo construyendo un gráfico de Levy, escalando los perfiles de disolución y representándolos frente al perfil de absorción. Estos modelos CIVIV obtenidos se utilizaron para predecir las fracciones absorbidas. Siguiendo el diseño experimental, se obtuvieron quince perfiles de disolución y modelos CIVIV en diferentes condiciones, con errores de predicción de AUC0-t y Cmax que oscilaron entre -64% y -9%. Con el método de disolución optimizado, se logró una CIVIV con un r2= 0,9905, prediciendo errores de -6,09% para el AUC0-t y -1,94% para la Cmax. El método de disolución desarrollado y optimizado se puso a prueba con tabletas de carbamazepina de liberación inmediata (Tegretol® 200mg) y demostró ser discriminatorio. En conclusión, en una empresa farmacéutica local se desarrolló un método de disolución predictivo del comportamiento in vivo, empleando el Aparato celda de flujo, como herramienta para el desarrollo de productos multifuente de carbamazepina de liberación modificada. (Texto tomado de la fuente).

In vitro dissolution methods, possibly predictive of in vivo behavior, make it possible to detect bioavailability problems and make timely decisions early in the design and development stages of new formulations. Furthermore, in vivo in vitro correlations (IVIVC) are mainly useful tools in the development of formulations, which consist of a predictive mathematical model built from the relationship between an in vitro characteristic of the dosage form with an in vivo response variable. The aim of this work was to develop an in vivo predictive flow-through cell dissolution method for a modified release carbamazepine tablet (Tegretol® 200mg prolonged release) in a local pharmaceutical company interested in developing carbamazepine generic products. For this purpose, a Box-Behnken experimental design was employed to optimize the dissolution method minimizing the prediction error of the Area Under the Curve (AUC0-t) and Cmax (in vivo data were taken from the literature). Three factors at three levels were evaluated: sodium lauryl sulfate concentration in dissolution media, the amount of glass beads, and flow rate; the other parameters were kept constant. The IVIVC was developed using a deconvolution with the Wagner-Nelson equation, followed by a two-step scaling approach, and a reconvolution with the equation from Gohel et al. (2009). The two-step approach was carried out by constructing a Levy plot, scaling up the dissolution profiles and plotting them against the absorption profile. The obtained IVIVC models were then used to predict the absorbed fractions. Following the experimental design, fifteen dissolution profiles and IVIVC models were obtained under different conditions, with AUC0-t and Cmax prediction errors ranging from -64% to -9%. With the optimized dissolution method, an IVIVC was achieved with an r2= 0.9905, predicting errors of -6.09% for the AUC0-t and -1.94% for Cmax. The developed and optimized dissolution method was challenged with immediate-release carbamazepine tablets (Tegretol® 200mg) and proved to be discriminative. In conclusion, an in vivo predictive flow-through cell dissolution method was developed in a local pharmaceutical company as a tool for the development of generic modified release carbamazepine products.