Evaluación del potencial terapéutico de agonistas sintéticos y naturales de LXR (GW3965 y Nectandra reticulata) en el modelo murino 3xTg-AD de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por deterioro cognitivo y la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Los agonistas sintéticos del receptor nuclear X hepático (LXR) han producido mejoría cognitiva asociada al incremento de ApoE y ABCA1 en modelos murinos de la EA. Por otro lado, la diversidad molecular de los productos naturales vegetales representa un recurso multidiana promisorio para el tratamiento de la EA, en estudios previos dentro del grupo, observamos que el extracto de Nectandra reticulata presenta actividad agonista de LXR, actividad antioxidante y protectora frente a neurotóxicas, por lo cual se planteó el objetivo de evaluar el potencial terapéutico de un extracto etanólico de Nectandra reticulata y el agonista sintético GW3965 en el modelo murino triple transgénico de la EA (3xTg-AD). Métodos: Se administró independientemente el extracto etanólico de Nectandra reticulata (25 mg/kg/día) y el agonista de LXR GW3965 (33 mg/kg/día) durante 12 semanas en animales triple transgénicos de la enfermedad de Alzheimer (3xTg-AD). Se evaluaron cambios cognitivos mediante el laberinto acuático de Morris, histopatológicos, bioquímicos y de expresión génica. Resultados: Se observó que el extracto de N. reticulata en animales 3xTg-AD en comparación con los animales 3xTg-AD tratados con el vehículo incremento de la expresión de ApoE (P<0,05), reduce la astrogliosis en el hipocampo (P<0.001) y reduce la fosforilación de Tau en el hipocampo (P>0.0001), asociado a la reducción de p25 (P<0.01) y de la fosforilación de GSK3β (p-Y216) (P<0.001), sin observar mejoría cognitiva y reducción de la carga amiloide en animales 3xTg-AD. Se observó que el extracto produce cambios expresión diferencial de 3 genes asociados a la unión de lípidos, angiogénesis y unión a ácidos grasos . Respecto al tratamiento en los animales tratados con el agonista sintético GW3965 se observó mejoría cognitiva, sin cambios detectables en la expresión de ApoE, incremento de la expresión de Tau total en el hipocampo (p<0.05) y reducción de p-GSK3β (p<0.05). El análisis de expresión determino 162 genes expresados diferencialmente, de los cuales se destacan las vías ontológicas asociadas con el incremento de la expresión de genes asociados a componentes integrales de membrana, unión a proteínas y dineínas. Conclusión: Se reporta por primera vez que el extracto de N. reticulata es capaz de incrementar significativamente la expresión de ApoE, reducir significativamente la

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astrogliosis, y la fosforilación de Tau asociado a la regulación negativa de las GSK3β y CDK5. Por su parte, el agonista GW3965 al igual que en trabajos previos mejoró la memoria y el aprendizaje en animales 3xTg-AD, aumento la expresión de GSK3β. De manera novedosa se reporta que GW3965 produjo expresión diferencial de genes relacionados con sinapsis, dendritas, memoria a largo termino y aprendizaje. Estos resultados evidencian el potencial terapéutico de los agonistas sintéticos y naturales de LXR en la EA. (Texto tomado de la fuente).

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by cognitive impairment and the presence of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. Synthetic hepatic nuclear X receptor (LXR) agonists have produced cognitive enhancement associated with increased ApoE and ABCA1 in murine models of AD. On the other hand, the molecular diversity of plant natural products represents a promising multitarget resource for the treatment of AD, in previous studies within the group, we observed that the Nectandra reticulata extract has LXR agonist activity, antioxidant and protective activity against neurotoxic, for which the objective was to evaluate the therapeutic potential of an ethanolic extract of Nectandra reticulata and the synthetic agonist GW3965 in the triple transgenic murine model of AD (3xTg-AD). Methods: Nectandra reticulata ethanolic extract (25 mg/kg/day) and LXR agonist GW3965 (33 mg/kg/day) were independently administered for 12 weeks in triple transgenic Alzheimer's disease (3xTg-AD) animals. Cognitive changes were evaluated using the Morris water maze, histopathological, biochemical and gene expression. Results: It was observed that the N. reticulata extract in 3xTg-AD animals compared to 3xTg-AD animals treated with the vehicle increased ApoE expression (P<0.05), reduced astrogliosis in the hippocampus (P <0.001) and reduces Tau phosphorylation in the

hippocampus (P>0.0001), associated with the reduction of p25 (P<0.01) and GSK3β (p- Y216) phosphorylation (P<0.001), without observing cognitive improvement and amyloid

load reduction in 3xTg-AD animals. It was observed that the extract produces changes in the differential expression of 3 genes associated with lipid binding, angiogenesis and fatty acid binding. Regarding the treatment in the animals treated with the synthetic agonist GW3965, cognitive improvement was observed, without detectable changes in the expression of ApoE, increase in the expression of total Tau in the hippocampus (p<0.05) and reduction of p-GSK3β (p< 0.05). Expression analysis determined 162 differentially expressed genes, of which the ontological pathways associated with increased expression of genes associated with integral membrane components, protein binding, and dyneins stand out. Conclusion: It is reported for the first time that N. reticulata extract is able to significantly increase ApoE expression, significantly reduce astrogliosis, and Tau phosphorylation associated with the negative regulation of GSK3β and CDK5. For its part,

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the agonist GW3965, as in previous works, improved memory and learning in 3xTg-AD animals, increasing the expression of GSK3β. In a novel way, it is reported that GW3965 produced differential expression of genes related to synapses, dendrites, long-term memory and learning. These results evidence the therapeutic potential of synthetic and natural LXR agonists in AD.