Pd-based nanoparticles stabilized by N-Heterocyclic carbene ligands: Application in the catalytic transformation of N-containing molecules with D2

Abstract

Deuterium-labeled compounds have been of great interest in recent years due to their diverse applications. For instance, they can be used in mechanistic studies, to alter pharmacokinetic profiles, and as internal standards in different techniques coupled to mass spectrometry. Among the different reported methods to obtain those molecules, we can highlight two: Hydrogen Isotope Exchange (HIE) reactions and dearomatization reactions using D2 as reducing agent. These processes can be catalyzed using transition metals both in homogeneous and heterogeneous fashions. In this sense, metal nanoparticles (MNPs) have appeared as a new alternative in catalysis, especially in H–H and C–H bonds activation, due to their great advantages compared to metals in their bulk conformation. Thus, N-Heterocyclic Carbene (NHC) ligands have played an important role as MNPs stabilizers due to their unique and versatile stereoelectronic properties, and their ability to form robust bonds with metals. In this line, there have been few reports about NHC-stabilized MNPs for the deuteration reactions, in which monometallic RuNPs, IrNPs, NiNPs, and bimetallic RuIrNPs and RuPtNPs were employed as nanocatalysts using different lipophilic and water-soluble substrates (amino acids). Their usual selectivities found in the deuteration of the substrates are mainly towards positions close to heteroatoms such as nitrogen. However, aromatic rings reduction still remains a major drawback in H/D exchange reactions, especially when bioactive molecules like amino acids are used. In this work we present the synthesis of monometallic PdNPs, NiNPs, and bimetallic PdNiNPs stabilized by either lipo- or water-soluble NHC ligands. The obtained MNPs were characterized by state-of-the-art techniques such as Transmission Electron Microscopy (TEM), HighResolution TEM coupled to Energy Dispersive X-Ray spectroscopy, Attenuated Total Reflectance Infrared spectroscopy, Solid-State Nuclear Magnetic Resonance, and X-Ray Photoelectron Spectroscopy. These MNPs were found to disperse in both organic and aqueous media because of the stabilization and coordination of adequate NHC ligands to the surface with sizes ranging from 1.8 to 2.9 nm. They were tested as nanocatalysts in dearomatization and HIE reactions over different lipophilic (pyridine, 2-methylpyridine, 2-methoxypyridine, 2- (trifluoromethyl)pyridine, 2-phenylpyridine, 3-phenylpyridine, and 4-phenylpyridine) and watersoluble (L-phenylalanine, L-tyrosine, and L-histidine) substrates. Monometallic PdNPs were active in dearomatization reactions over pyridine and its derivatives, as well as with 2- phenylpyridine and its isomers. Moreover, we found an unexpected inverse kinetic isotope effect in 2-phenylpyridine dearomatization reaction, with better results using D2 compared to H2 when Pd@NHC NPs were used as nanocatalysts. A higher difference was found with NHC-stabilized PdNPs compared to their analogues stabilized by polyvinylpyrrolidone. It suggests that NHC ligands could promote this effect based on the DFT calculations performed. In regard with watersoluble systems, bimetallic PdNiNPs were able to deuterate selectively the b position to the amino acid moiety when L-phenylalanine was used as a substrate. In this case, the aromatic reduction side process was fully suppressed thanks to a synergetic effect of both metals. On the other hand, a change in the deuteration selectivity was achieved when L-tyrosine was used as a substrate. At lower temperatures the b position to the amino acid moiety was deuterated, while at higher temperatures the deuteration took place at the ortho position with respect to the phenol group.

Los compuestos deuterados han despertado gran interés en los últimos años debido a sus diversas aplicaciones. Por ejemplo, pueden utilizarse en estudios mecanísticos, para alterar perfiles farmacocinéticos y como patrones internos en diferentes técnicas acopladas a espectrometría de masas. Entre los diferentes métodos reportados para la obtención de estas moléculas, podemos destacar dos: las reacciones de Intercambio Isotópico de Hidrógeno (HIE) y las reacciones de dearomatización utilizando D2 como agente reductor. Estos procesos pueden catalizarse utilizando metales de transición tanto de forma homogénea como heterogénea. En este sentido, las nanopartículas metálicas (MNPs) han aparecido como una nueva alternativa en catálisis, especialmente en la activación de enlaces H–H y C–H, debido a sus grandes ventajas en comparación con los metales en su conformación bulk. Así pues, los ligandos Carbeno NHeterocíclicos (NHC) han desempeñado un papel importante como estabilizadores de MNPs debido a sus propiedades estereoelectrónicas únicas y versátiles, y a su capacidad para formar enlaces robustos con metales. En esta línea, se han publicado pocos reportes sobre las MNPs estabilizadas con NHC para las reacciones de deuteración, en las que se emplearon como nanocatalizadores monometálicos nanopartículas de Ru, Ir y Ni, y bimetálicos de RuIr y RuPt utilizando diferentes sustratos lipofílicos e hidrosolubles (aminoácidos). La selectividad de estos catalizadores en la deuteración principalmente es hacia posiciones cercanas a heteroátomos como el nitrógeno. Sin embargo, la reducción de los anillos aromáticos sigue siendo un gran inconveniente en las reacciones de intercambio H/D, especialmente cuando se utilizan moléculas bioactivas como los aminoácidos. En este trabajo se presenta la síntesis de nanopartículas monométiclas de Pd, Ni y bimetálicas de PdNi estabilizadas por ligandos NHC liposolubles e hidrosolubles. Las nanopartículas obtenidas se caracterizaron mediante las técnicas más avanzadas, como la microscopía electrónica de transmisión (MET), MET de alta resolución acoplado a espectroscopia de rayos X de energía dispersiva, espectroscopia infrarroja de reflectancia total atenuada, resonancia magnética nuclear en estado sólido y espectroscopia fotoelectrónica de rayos X. Se observó que estas MNP se dispersaban en medios orgánicos y acuosos debido a la estabilización y coordinación de los ligandos NHC a la superficie, con tamaños entre 1,8 y 2,9 nm.. Se probaron en reacciones de dearomatización y HIE sobre diferentes sustratos lipofílicos (piridina, 2- metilpiridina, 2-metoxipiridina, 2-(trifluorometil)piridina, 2-fenilpiridina, 3-fenilpiridina y 4- fenilpiridina) e hidrosolubles (L-fenilalanina, L-tirosina y L-histidina). Las PdNPs fueron activas en reacciones de dearomatización sobre piridina y sus derivados, así como con 2-fenilpiridina y sus isómeros. Además, se encontró un inesperado efecto cinético isotópico inverso en la reacción de dearomatización de la 2-fenilpiridina, con mejores resultados utilizando D2 en comparación con H2 cuando se utilizaron Pd@NHC NPs como nanocatalizadores, con una mayor diferencia para Pd@NHC NPs comparado con las PdNPs estabilizadas por polivinilpirrolidona. Esto sugiere que los ligandos NHC podrían promover este efecto basándose en los cálculos DFT realizados. Con respecto a los sistemas solubles en agua, las PdNiNPs fueron capaces de deuterar selectivamente la posición b a la fracción aminoácida cuando se utilizó L-fenilalanina como sustrato, evitando la reducción del anillo aromático, gracias a un efecto sinérgico de ambos metales. Por otro lado, se observó un cambio en la selectividad de la deuteración cuando se utilizó L-tirosina como sustrato. A temperaturas más bajas se deuteró la posición b con respecto a la fracción aminoácida, mientras que a temperaturas más altas la deuteración tuvo lugar en la posición orto con respecto al grupo fenol. (Texto tomado de la fuente)