Identificación de genes candidatos involucrados con la Homeostasis Energética a partir del análisis de trascriptoma en mucosa gástrica e íleon en modelo de rata Zucker y su posible traslación a humanos

Abstract

La obesidad puede estar favorecida por la desregulación en la expresión de genes que participan en la homeostasis energética a nivel gastrointestinal. Los mecanismos moleculares que participan en la expresión de estos genes requieren mayor investigación. Los estudios de obesidad en humanos presentan limitaciones metodológicas para los ensayos in vivo, por lo cual, se ha reconocido a la rata zucker mutante para el gen receptor de Leptina, como el modelo animal mejor conocido de obesidad genética y de elección para el estudio de enfermedades metabólicas, dado su fenotipo similar al de la obesidad humana y una correspondencia del 90% en la secuencia de aminoácidos de su genoma con el del humano. De esta manera, el presente estudio permitió identificar nuevos genes involucrados en la homeostasis energética, a partir del análisis del transcriptoma obtenido por metodología mRNA-seq, en muestras de mucosa gástrica y de íleon de ratas Zucker magras y obesas, distribuidas en diferentes condiciones de alimentación y seleccionar a uno de estos genes como el “gen candidato” para estudiar. Adicionalmente, se aplicó un abordaje traslacional de los resultados obtenidos en el modelo animal, a un grupo de jóvenes normopeso y obesos no diabéticos, evaluando en ellos, el comportamiento de la proteína codificada por el “gen candidato” y su correlación con parámetros relacionados con la obesidad. Los resultados obtenidos en el presente trabajo representan un aporte a la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que podrían llevar a la obesidad tanto en el modelo animal de rata Zucker como en humanos.

Abstract: Obesity may be favored by deregulation in the expression of the genes involved in energy homeostasis at gastrointestinal level. The molecular mechanisms involved in the expression of these genes are not completely defined and require further investigation. Studies on obesity in humans have methodological limitations in in vivo tests. For this reason, mutant zucker rats for Leptin receptor gene have been recognized as the best known animal model of genetic obesity, and are the first choice in studies on metabolic diseases, mainly due to the similarity between their phenotype and human obesity and a 90% correspondence in the amino acid sequence of their genome. In consequence, this study allows identifying the genes involved in energy homeostasis, based on the analysis of the transcriptome obtained by mRNA-seq methodology in samples of gastric mucosa and ileum from lean and obese Zucker rats, which were distributed in different feeding conditions. Moreover, a translational approach of the results obtained in the animal model was applied to a group of normal weight and non-diabetic obese young people, and the serum profiles of the protein encoded by one of the genes identified in the transcriptome analysis of the Zucker rat were evaluated. The results obtained in this work contribute to the understanding of the physiopathological mechanisms that may lead to obesity in both the Zucker rat animal model and humans.