Evaluación de la inestabilidad cromosómica y heterogeneidad tumoral en cáncer de seno HER2+ y TNBC mediante secuenciación de ARN de células únicas

Abstract

Introducción: El cáncer de seno (CS) es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada y una de las principales causas de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial. Esta patología se caracteriza por ser una enfermedad altamente heterogénea y dinámica. Numerosos estudios han mostrado que la inestabilidad cromosómica (IC), definida como la variabilidad célula a célula en el número o en la estructura de los cromosomas, es especialmente relevante en esta patología. Esta inestabilidad constituye una fuente de variabilidad genética que puede favorecer la adaptación del tumor a entornos estresantes, lo que se ha relacionado estrechamente con la respuesta a diferentes tipos de terapia. Actualmente, existen numerosas metodologías para cuantificar la IC, sin embargo, estas técnicas presentan diferentes limitaciones. Metodología: Se realizó un estudio observacional descriptivo en el que se caracterizaron muestras de tejido sano, así como tumores de CS HER2+ y triple negativo (TNBC) utilizando datos de secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq) obtenidos de las bases de datos Gene Expression Omnibus (GEO) y European Genome-Phenome Archive (EGA). La caracterización incluyó el análisis de los tipos celulares presentes en las muestras y la cuantificación de la IC mediante la aplicación de la firma de expresión CIN87. Adicionalmente, se evaluó la heterogeneidad clonal (HC) empleando medidas de diversidad. Adicionalmente, se llevó a cabo un análisis de expresión diferencial con el fin de identificar genes diferencialmente expresados entre grupos con distintos niveles de IC. Posteriormente, se realizó un análisis de enriquecimiento funcional para determinar las ontologías biológicas asociadas a dichos genes. Finalmente, se exploraron posibles correlaciones entre los niveles de IC, HC y diversas características clínico-patológicas, con el propósito de evaluar la relación entre la IC y el comportamiento tumoral en los subtipos HER2+ y triple negativo de CS. Resultados: El análisis evidenció una marcada heterogeneidad tanto intertumoral como intratumoral. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de IC entre pacientes con TNBC y aquellos con cáncer de seno HER2+, así como en comparación con el control. Además, se identificaron genes diferencialmente expresados en células con niveles de IC muy bajos y extremos, relacionados con procesos de división celular. La desregulación de estos genes podría desempeñar un papel clave en la dinámica de la IC y su implicación en la progresión tumoral. Discusión: Los resultados obtenidos son concordantes con lo reportado en estudios previos, los cuales han documentado una relación estrecha entre IC y HC. En particular, nuestros hallazgos refuerzan la evidencia de que los niveles de IC varían significativamente entre los distintos subtipos tumorales, siendo notablemente más elevados en TNBC, lo que sugiere un papel clave de la IC en la biología de este subtipo tumoral. El uso de datos de scRNA-seq permitió profundizar en la comprensión de los mecanismos moleculares y las vías de señalización implicadas en la IC y en la fisiopatología del CS, facilitando además sugerir posibles genes biomarcadores asociados a la progresión y pronóstico tumoral y al pronóstico clínico (Texto tomado de la fuente).

Introduction: Breast cancer is the most frequently diagnosed neoplasm and one of the leading causes of cancer-related mortality in women worldwide. This disease is characterized by high heterogeneity and genomic instability. Numerous studies have demonstrated that chromosomal instability (CIN), defined as cell-to-cell variability in chromosome number or structure, plays a crucial role in breast cancer. CIN serves as a source of genetic variation, facilitating tumor adaptation to stressful environments and contributing to therapeutic response. Although, several methodologies have been developed to quantify CIN; each technique has specific limitations. Methodology: A descriptive observational study was conducted to characterize normal samples, HER2+ and triple negative (TNBC) breast cancer tumors using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data obtained from the Gene Expression Omnibus (GEO) and European Genome-Phenome archive (EGA) databases. Cellular characterization was performed and CIN levels were quantified using the CIN87 expression signature, while tumor heterogeneity (TH) was assessed using accurate diversity metrics. Differential expression analysis was conducted to identify genes differentially expressed among groups with varying CIN levels, followed by functional enrichment analysis to determine the main biological pathways associated with these genes. Finally, correlations between CIN, TH levels, and various clinicopathological characteristics were explored to evaluate the relationship between chromosomal instability and tumor behavior in these breast cancer subtypes. Results: The analysis revealed marked inter- and intratumoral heterogeneity. Statistically significant differences were observed in CIN levels between TNBC and HER2+ breast cancer patients and compared to the control group. Differentially expressed genes were identified in cells with extremely low and high CIN levels, many of which are involved in cell division processes. The dysregulation of these genes may play a key role in CIN dynamics and its impact on tumor progression. Discussion: This study's findings align with previous research demonstrating the relationship between CIN and TH. Specifically, our results support evidence that CIN levels vary significantly between tumor subtypes, with higher instability observed in TNBC, suggesting a critical role for CIN in this cancer subtype. The application of scRNA-seq provided a more detailed understanding of the mechanisms and signaling pathways involved in CIN and breast cancer pathophysiology, enabling the identification of potential biomarker genes associated with disease progression and prognosis.