Análisis molecular de la multifocalidad en cáncer de próstata como proceso de entendimiento del modelo de carcinogénesis de la enfermedad

Abstract

El cáncer de próstata (CaP) es una enfermedad multifocal heterogénea histológica y molecularmente, tanto a nivel interindividual como intraindividual cuya biología no está bien entendida. A partir del uso de muestras FFPE de prostatectomías radicales de diferentes grados de lesión de 20 pacientes colombianos con CaP, se determinó cuantitativamente la expresión de ERG, EZH2, NKX3.1 y SPINK-1, y se determinó la presencia/ausencia de la fusión TMPRSS2-ERG, para evaluar con estos biomarcadores la multiclonalidad y su asociación con subtipos del CaP. La concordancia molecular por paciente, evaluada con las 5 alteraciones moleculares estudiadas, mostró que 6 pacientes podrían presentar un origen monoclonal, con 2 pacientes con concordancia completa y 4 pacientes con concordancia parcial, atribuida a la progresión de la enfermedad y no a un origen multiclonal; mientras que 14 tuvieron un aparente origen multiclonal (70%). 34% de los focos evaluados presentaron la fusión, sin embargo, por la sobreexpresión de ERG, 60% de los casos se tomaron como ETS(+). La expresión alterada de EZH2, NKX3.1 y SPINK-1, no fue excluyente entre ETS(+) y ETS(-); solo la ausencia de la fusión y una baja expresión de ERG clasificó 40% de los casos en ETS(-), Al hacer la evaluación por paciente, sólo se pudo hacer una clasificación de 70% ETS(+) vs 30% ETS(-). Se encontró que, tanto los bajos niveles de expresión de NKX3.1 como la aparición de casos ETS (+), presentan asociación de forma significativa con el grado de displasia. Todas las alteraciones son de aparición temprana desde HGPIN. La discordancia molecular multifocal intratumoral apoya el origen multiclonal del CaP y resalta la importancia de este tipo de análisis en el pronóstico, apuntando hacia la búsqueda de un posible tratamiento personalizado del paciente, aunque los subtipos evaluados no presentaron patrones homogéneos y excluyentes para dicha tarea.

Abstract: Prostate cancer (PCa) is a histologically and molecularly heterogeneous multifocal disease, both, at the interindividual and intraindividual levels, whose biology is not well understood. From the use of FFPE samples of radical prostatectomies of different degrees of injury of 20 Colombian patients with PCa, the expression of ERG, EZH2, NKX3.1 and SPINK-1 was determined quantitatively, and the presence/absence of the fusion TMPRSS2-ERG was determined, to evaluate with these biomarkers the multiclonality and its association with PCa subtypes. Molecular concordance per patient, evaluated with the 5 molecular alterations studied, showed that 6 patients could present a monoclonal origin, with 2 patients with complete concordance and 4 patients with partial concordance, attributed to the progression of the disease and not to a multiclonal origin; while 14 had an apparent multiclonal origin (70%). 34% of the foci evaluated presented the fusion, however, due to the overexpression of ERG, 60% of the cases were taken as ETS(+). The altered expression of EZH2, NKX3.1 and SPINK-1, was not exclusive between ETS(+) and ETS(-); only the absence of the fusion and a low expression of ERG classified 40% of the cases in ETS(-). When the evaluation per patient was done, it could only do a classification of 70% ETS(+) vs 30% ETS(-). It was found that both the low levels of NKX3.1 expression and the appearance of ETS (+) cases present a significant association with the degree of dysplasia. All alterations are of early onset from HGPIN. The intratumoral multifocal molecular mismatch supports the multiclonal origin of PCa and highlights the importance of this type of analysis in the prognosis, pointing towards the search for a possible personalized treatment of the patient, although the evaluated subtypes did not present homogenous and exclusive patterns for this task.