Evaluación in vivo de la actividad anticonvulsivante y estudio in silico de análogos estructurales de isobenzofuranona

Abstract

La epilepsia es una enfermedad que continúa teniendo un alto impacto en salud pública, especialmente en pacientes que no responden adecuadamente a los tratamientos convencionales disponibles. En este contexto, se mantiene la búsqueda de nuevas moléculas con potencial anticonvulsivante. Por ello, en esta investigación se evaluó in vivo la actividad anticonvulsivante de tres análogos estructurales de isobenzofuranona: IBF-0, M-125 y M-120, mediante modelos de inducción de convulsiones por electroshock máximo (MES), electroshock de baja intensidad (6 Hz) y pentilentetrazol (PTZ). El compuesto IBF-0 mostró actividad anticonvulsivante significativa en el modelo MES, con protección del 100% en ratones CD-1 y del 83.3% en ratas Wistar a una dosis de 600 mg/kg. Los compuestos M-125 y M-120 no mostraron actividad en los modelos evaluados.

Se determinó la dosis efectiva 50 (DE50) de IBF-0 mediante el método de escalera de Dixon, obteniéndose valores consistentes en ratones CD-1 y ratas Wistar. Asimismo, se estableció que la dosis tóxica 50 (DT50) es superior a 1800 mg/kg, lo que permitió calcular un índice terapéutico mayor a 7.65. En la comparación con el compuesto 3-butil-isobenzofuranona obtenido por síntesis, IBF-0 mostró una actividad anticonvulsivante comparable, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. (Texto tomado de la fuente)

Paralelamente, se realizó un estudio in silico que incluyó evaluación de parámetros ADMETox y acoplamiento molecular, observándose afinidades de unión favorables hacia receptores de glutamato (NMDA, AMPA, kainato) y GABA-A en el sitio unión de las benzodiacepinas. Estos hallazgos, junto con los resultados in vivo, permiten proponer de manera preliminar que el compuesto IBF-0 podría actuar mediante la modulación de los sistemas glutamaérgico e inhibitorio gabaérgico, mecanismos característicos de los anticonvulsivantes de última generación.

Epilepsy remains a major public health concern, particularly among patients that don´t respond adequately to available treatments. In this context, the search for new molecules with anticonvulsant potential continues. This study evaluated in vivo anticonvulsant activity of three structural analogs of isobenzofuranone: IBF-0, M-125, and M-120—using seizure induction models including maximal electroshock (MES), low-intensity electroshock (6 Hz), and pentylenetetrazol (PTZ). IBF-0 demonstrated significant anticonvulsant activity in the MES model, achieving 100% protection in male CD-1 mice and 83.3% in male Wistar rats at a dose of 600 mg/kg. In contrast, M-125 and M-120 showed no anticonvulsant activity in the models tested.

The effective dose 50 (ED50) of IBF-0 was determined using Dixon’s up-and-down method, yielding consistent values in both CD-1 mice and Wistar rats. The toxic dose 50 (TD50) was found to be greater than 1800 mg/kg, resulting in a therapeutic index above 7.65. When compared to the synthetically obtained compound 3-butyl-isobenzofuranone, IBF-0 exhibited comparable anticonvulsant activity, although no statistically significant differences were observed.

An in-silico study was simultaneously conducted to evaluate ADMETox parameters and molecular docking interactions with pharmacological targets relevant to anticonvulsant activity. The results indicated favorable binding affinities to glutamate receptors (NMDA, AMPA, kainate) and to GABA-A receptor at the benzodiazepine binding site. These findings, together with the in vivo results, suggest that IBF-0 may exert its anticonvulsant effects through modulation of excitatory glutamatergic and inhibitory GABAergic pathways, consistent with the dual mechanisms of action observed in next-generation anticonvulsant drugs.