Evaluación del potencial terapéutico de un extracto de raíz de Zanthoxylum caribaeum en un modelo triple transgénico de Enfermedad de Alzheimer

Abstract

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia en el mundo, se proyecta como el mayor problema de salud pública en el mundo para el año 2050. Su etiología es desconocida, se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria y patológicamente por la acumulación de péptidos beta-amiloide (Aβ) y la proteína Tau-hiperfosforilada. La hipótesis amiloide es la más aceptada, postula que el origen de la enfermedad comienza con la acumulación de Aβ, conlleva a procesos inflamatorios, desregulación de quinasas, incremento de especies reactivas de oxígeno, reducción de células madre neuronales, perdida de espinas dendríticas y muerte neuronal, explicando la demencia. Se ha evidenciado que la activación farmacológica de los receptores X hepáticos (LXR) en modelos animales de EA ha producido mejoría cognitiva asociada con incremento de expresión de las proteínas APOE y ABCA1, reducción de astrogliosis y microgliosis, protección de la plasticidad sináptica y espinas dendríticas. Los productos naturales vegetales han representado una fuente promisoria de moléculas bioactivas de características multimodales para el tratamiento de la EA, debido a sus altas cantidades de compuestos alcaloidales. Por su parte, Zanthoxylum caribaeum es una especie arbórea perteneciente a la familia Rutaceae que ha sido seleccionada luego de un amplio screening de plantas colombianas por su alto contenido de alcaloides, actividad agonista de LXRs, antiagregante de Aβ, antioxidante e inhibidora de acetilcolinesterasas in vitro. El objetivo de este trabajo fue de evaluar el efecto de un extracto etanolico de Zanthoxylum caribeum en un modelo in vivo de EA. Se realizó la administración oral a ratones triple-transgenicos de EA (3xTg-AD) y controles, encontrando mejoría de la memoria espacial en el laberinto acuático de Morris, incremento en la expresión de ABCA1 y ApoE, reducción del marcaje para marcadores moleculares de progresión de la EA. Adicionalmente, se observó un incremento en la expresión de proteínas asociadas con la función sináptica Sinapsina1, Shank 1/2/3 y PSD-95. En conclusión, se describió el efecto de un extracto etanólico crudo de Zanthoxylum caribaeum sobre los principales marcadores fisiopatológicos de la EA con potencial uso terapéutico en el modelo 3xTg-AD. (Texto tomado de la fuente).

Alzheimer's disease (AD) is the main cause of dementia worldwide, it is projected as the largest public health problem in the world by the year 2050. Its etiology is unknown, it is characterized by progressive memory loss and pathologically by the accumulation of beta-amyloid peptides (Aβ) and the hyperphosphorylated Tau protein. The amyloid hypothesis is the most accepted, it postulates that the origin of the disease begins with the accumulation of Aβ, which leads to inflammatory processes, dysregulation of kinases, increase in reactive oxygen species, reduction of neuronal stem cells, loss of dendritic spines and death. neuronal, explaining dementia. It has been shown that the pharmacological activation of hepatic X receptors (LXR) in animal models of AD has produced cognitive improvement associated with increased expression of APOE and ABCA1 proteins, reduction of astrogliosis and microgliosis, protection of synaptic plasticity and dendritic spines. Natural products derived from plants have represented a promising source of bioactive molecules with multimodal characteristics for the treatment of AD, due to their high amounts of alkaloidal compounds. Zanthoxylum caribaeum is an arboreal species belonging to the Rutaceae family that has been selected after an extensive screening of Colombian plants for its high alkaloid content, LXRs agonist activity, Aβ antiaggregant, antioxidant and inhibitor of acetylcholinesterase in vitro. The objective of this work is to evaluate the effect of an ethanolic extract of Zanthoxylum caribaeum in the triple transgenic model of Alzheimer´s disease (3xTg-AD). Oral administration to triple-transgenic EA (3xTg-AD) mice and controls was performed, finding improvement in spatial memory in the Morris water maze, increased expression of ABCA1 and ApoE, reduction of expression for molecular markers of progression of the EA. Additionally, an increase in the expression of proteins associated with the synaptic function Synapsin1, Shank 1/2/3 and PSD-95 was observed. In conclusion, the effect of a crude ethanolic extract of Zanthoxylum caribaeum on the main pathophysiological markers of AD with potential therapeutic use in the 3xTg-AD model was described.