Estudio de interacciones de RNAs pequeños con regiones blanco de regulación de genes asociados a la enfermedad de Alzheimer

Abstract

Según los reportes de World Alzheimer Report en el 2016, en el mundo una persona desarrolla un tipo de demencia cada 3 segundos, y entre las demencias la Enfermedad de Alzheimer (EA) es considerada la forma más prevalente, por tanto, el potencial impacto económico y social que se proyecta para la EA requiere ampliar los mecanismos de diagnóstico temprano de la misma. Clínicamente la EA se caracterizada por un conjunto de síntomas que incluyen pérdida progresiva de las funciones cognitivas, pérdida de memoria, desorientación, entre otras disfunciones comportamentales. Ya que el diagnóstico de la enfermedad ha estado basada clásicamente en criterios clínicos, como lo son los test de status mental, examen neurológicos e imágenes de cerebro; un diagnóstico definitivo requiere una confirmación postmortem de los cambios neuropatológicos clásicamente descritos para la enfermedad (ésto es la acumulación de las placas amiloides y la presencia de ovillos neurofibrilares). Dadas estas dificultades para establecer un diagnóstico temprano de la EA, la necesidad de desarrollar biomarcadores no invasivos que provean con mayor confianza un diagnóstico de la enfermedad, permitirían desarrollar diferentes aproximaciones terapéuticas que posibiliten intervenir de forma temprana en el desarrollo de la enfermedad, con el fin de preservar la función cerebral normal. Internacionalmente se han establecido como biomarcadores para la EA la deposición de placas Aβ, el incremento en la concentración de la proteína Tau, y por último, la presencia de la proteína TAU fosforilada en la posición 181; esto en fluido cerebro espinal (CSF). Ya que el uso de CSF es un método de diagnóstico invasivo e intrusivo para los pacientes, la identificación de posibles biomarcadores que se encuentren en los diferentes biofluidos, como en sangre, orina, entre otros, es esencial para facilitar el diagnostico temprado de la EA por la facilidad en la obtención de las muestras, y por tanto, su practicidad en realizar un seguimiento menos invasivo para los pacientes. Entre los diferentes componentes de los biofluidos, la presencia de miRNAs ha sido ampliamente caracterizada en sangre, y diferentes estudios ha reportado expresión aberrante de miRNAs en enfermedades de interés en salud pública, como el cáncer. En el caso de la EA, en los ultimos años han sido ampliamente reportados patrones de expresión anormal de una gran cantidad de miRNAs en biofluidos como sangre, lo cual pone a estos transcritos no codificantes como buenos candidatos para realizar un diagnóstico temprano de la enfermedad, dado el efecto en la regulación génica mediada por estos RNAs pequeños. En el presente trabajo se describe una metodología exhaustiva para la descripción del potencial efecto de RNAs pequeños, miRNAs y siRNAs, en los mecanismos de regulación de la expresión génica de genes previamente relacionado con la EA y sus potenciales efectos fisiológicos en la EA. Dada la importancia de estos smallRNAs como reguladores epigenéticos de la expresión génica, la búsqueda de interacciones RNA-RNA de mayor confiabilidad permitirá postular híbridos para futuras investigaciones experimentales.

Abstract: In 2016, the reports of World Alzheimer Report indicate that in the world a person develops a type of dementia every 3 seconds in the world. Since the Alzheimer’s disease (AD) is considered the most prevalent form of dementias, therefore the potential economic and social impact that is projected for the EA demands for new mechanisms for an early diagnosis. Clinically, AD is characterized for a set of symptoms that include progressive loss of cognitive functions, loss of memory, disorientation and among of other behavioral dysfunctions. Since the diagnosis of the disease is based on classical clinical criteria, as tests of mental status, neurological exam and images of the brain finally, a full diagnosis requires postmortem confirmation of neuropathological changes that are classically described for the disease (this is the accumulation of amyloid plaques and the presence of neurobrillary tangles. Given the dificulties to establish a early diagnosis of AD, the need of developing non-invasive biomarkers that provide confidence of a diagnosis of the disease, would lead to develop different therapeutic approaches making possible an early diagnosis of the development of the disease, in order to preserve normal brain function. Worldwide, the main biomarkers for AD established are the deposition of plates, the increase in the concentration of Tau proteins, and finally, the presence of phosphorylated TAU protein at position 181 on spinal brain (CSF). Since the use of CSF is an invasive and intrusive diagnostic method for patients, the identification of possible biomarkers present in biofluids, as blood, urine, among others, would become essential to facilitate the early diagnosis of EA from easy sampling, and therefore of a less invasive follow-up for patients as outcome. Among the different components of biofuids, the presence of miRNAs has been widely characterized in blood, and different studies have reported aberrant expression of miRNAs in diseases of interest in public health, such as cancer. In the case of AD, in recent years have been widely reported patterns of abnormal expression of a large number of miRNAs in biofluids such as blood, which makes these transcripts promising candidates for an early diagnosis of the disease, given its very well known effect on genetic regulation mediated by these small RNAs. In the present work we described a comprehensive methodology to characterize the potential effect of small RNAs, miRNAs and siRNAs, in the mechanisms of regulation of the genetic expression of genes previously related to AD and its potential physiological effects in AD. Given the importance of these smallRNAs as epigenetic regulators in genetic expression, the search for RNA-RNA interactions of greater reliability will let us to postulate hybrids for future experimental investigations.