Cribado virtual y evaluación de la actividad tranquilizante de nuevos compuestos tiazepínicos, tiazolidínicos e isoquinolínicos

Abstract

La química computacional permite el uso de múltiples herramientas para el desarrollo de nuevos fármacos. En este trabajo se exploró el enfoque de diseño de fármacos asociado a la estructura, usando el receptor GABA-A como diana para el estudio de acoplamiento molecular de tres series de compuestos orgánicos con los núcleos; espirotiazepinona, espirotiazolidona y tetrahidropirazoloquinolina. Para el docking molecular se empleó el sitio de unión de benzodiazepinas entre la interfaz α+/γ, perteneciente al receptor GABA-A. El estudio de acoplamiento fue llevado a cabo con los programas Autodock 4.2.6, AutoDock Vina y Dock6, posteriormente se realizó un consenso de puntuación con los puntajes de cada docking, lo cual permitió hacer una selección de los compuestos más promisorios, en conjunto con la predicción de las propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y toxicológicas. Mediante el cribado virtual fueron seleccionados seis compuestos (dos por cada serie), dichas sustancias fueron evaluadas en un modelo murino a través de pruebas neurofarmacológicas comportamentales de tipo coordinación motora, ansiolítica, antidepresiva, anticonvulsivante y sedante-hipnótica.

El cribado virtual reveló que los seis compuestos seleccionados presentaron interacciones de diferentes tipos con los aminoácidos Phe100D, Tyr58C, His102D, Tyr160D, Tyr210D, Ser205D, Phe77C, donde las interacciones más comunes fueron apilamiento pi-pi, pi-alquilo, pi en forma de T, pi-sulfuro y pi-sigma, las cuales presentaron correspondencia con aquellas interacciones entre el receptor y los fármacos de referencia. Adicionalmente se presentaron interacciones con halógeno cuando el compuesto de prueba contenía un sustituyente de este tipo en posición para del sistema bencenoide.

Posteriormente, se realizaron pruebas comportamentales en ratones de laboratorio con los seis compuestos seleccionados; los resultados obtenidos no revelaron una actividad de tipo tranquilizante en las dosis evaluadas. Es necesario proseguir con bioensayos a dosis más altas y continuar con el estudio de la correspondencia de los resultados in silico e in vivo. (Texto tomado de la fuente)

Computational chemistry allows the use of multiple tools for the development of new drugs. In this work, the structure-associated drug design approach was explored using the GABA-A receptor as a target for the molecular docking study of three series of organic compounds with the nuclei; spirothiazepinone, spirothiazolidone and tetrahydropyrazoloquinoline. For molecular docking, the benzodiazepine binding site between the α+/γ interface belonging to the GABA-A receptor was used. The docking study was carried out with the programs Autodock 4.2.6, AutoDock Vina and Dock6, subsequently a consensus scoring was performed with the scores of each docking, which allowed making a selection of the most promising compounds, in conjunction with the prediction of physicochemical, pharmacokinetic and toxicological properties. By means of virtual screening, six compounds were selected (two for each series), and these substances were evaluated in a murine model through behavioral neuropharmacological tests of motor coordination, anxiolytic, antidepressant, anticonvulsant and sedative-hypnotic type.

Virtual screening revealed that the six selected compounds exhibited interactions of different types with the amino acids Phe100D, Tyr58C, His102D, Tyr160D, Tyr210D, Ser205D, Phe77C, where the most common interactions were pi-pi, pi-alkyl, T-shaped pi, pi-sulfide and pi-sigma stacking, which showed correspondence with those interactions between the receptor and the reference drugs. In addition, halogen interactions occurred when the test compound contained a halogen substituent in the para position of the benzenoid system.

Subsequently, behavioral tests were performed on laboratory mice with the six selected compounds; the results obtained did not reveal a tranquilizer-type activity at the doses evaluated. It is necessary to continue with bioassays at higher doses and to continue with the study of the correspondence of the in silico and in vivo results.