Identificación de mutaciones en el Gen Iduronato 2 sulfatasa (IDS) en pacientes colombianos con Síndrome de Hunter

Abstract

El Síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis II es una enfermedad ligada X heredada, causada por mutaciones en iduronato 2 sulfatasa (IDS). Esta enzima cataliza la etapa inicial de la degradación de heparán y dermatán sulfato, por lo que su deficiencia conduce al almacenamiento de estos glicosaminoglicanos. La MPSII tiene heterogeneidad alélica, dificultando la correlación genotipo-fenotipo. Este estudio evaluó las características clínicas y la frecuencia de mutaciones en un grupo de pacientes MPSII colombianos y realizó una aproximación a la correlación fenotipo-genotipo. Dieciocho pacientes fueron incluidos en este estudio, 11% no neuronopáticos y 89% neuronopáticos, los cuales fueron sometidos a tres metodologías moleculares: MLPA, secuenciación directa de exones y RFLPs. De un total de 12 mutaciones identificadas, 6 eran nuevas (c.548_564dup16, c.477insT, c.595_607del12, c. 549_562del13, c.182delC y deleción completa del exón 7). La frecuencia de mutaciones recurrentes (R468Q, Q465X, K347Q, K236N, S71N y un fenómeno de conversión) fue del 58%. En dos pacientes (11%) no fue posible establecer la mutación. La mutación S71N fue recurrente en fenotipo atenuado, mientras que las mutaciones de tipo frameshift privadas y rearreglos complejos estaban presentes en pacientes con fenotipo severo. Se realizó Docking molecular con las estructuras de la IDS silvestre y mutantes, encontrando cambios en las interacciones enzima-sustrato para las mutantes de IDS.

Abstract. Hunter Syndrome or Mucopolysaccharidosis II is an inherited X-linked disease caused by mutations in the iduronate 2 sulfatase (IDS). This enzyme catalyzes the initial stage of the degradation of heparan and dermatan sulfate, therefore its deficiency leads to the storage of these ycosaminoglycans. MPSII has allelic heterogeneity, challenging genotype-phenotype correlation. This study evaluated the clinical characteristics and the frequency of mutations in a group of MPSII Colombians patients and made an approach to phenotype-genotype correlation. Eighteen patients were included in this study, 11% non-neuropathic and 89% neuropathic, which were subjected to three molecular methods: MLPA, direct sequencing of exons and RFLPs. A total of 12 mutations were identified, 6 of them were new (c.548_564dup16, c.477insT, c.595_607del12, c. 549_562del13, c.182delC and complete deletion of exon 7). The frequency of recurrent mutations (R468Q, Q465X, K347Q, K236N, S71N and a phenomenon of conversion) was 58%. In two patients (11%) the molecular diagnosis was not possible. The S71N mutation was recurrent in attenuated phenotype, whereas new frameshift mutations and complex rearrangements were present in patients with severe phenotype. Molecular Docking was performed with the structures of wild type and mutant IDS, finding substantial changes in enzyme-substrate interactions for IDS mutants.