Estudio de asociación de genoma completo en aislamientos clínicos de Mycobacterium tuberculosis pan-susceptibles, multi-fármacorresistentes (MDR) y extremadamente resistente (XDR)
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Español
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Resumen
El aumento en los casos de tuberculosis farmacorresistente (TB-DR) en los últimos años, junto con la aparición de aislamientos de Mycobacterium tuberculosis resistentes a nuevos medicamentos como la bedaquilina, y a reutilizados, como la clofazimina, D-cicloserina y linezolid, que representan las últimas alternativas terapéuticas para la TB-DR, resalta la necesidad de comprender los mecanismos que estas bacterias desarrollan para evadir su acción. Este estudio tiene como objetivo principal la implementación de enfoques de estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) para identificar variantes genéticas asociadas a diferentes concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) a estos medicamentos. Para ello, analizamos 2,056 cepas de M. tuberculosis de diversos países, incluidos 59 de Colombia, integrando datos de secuenciación del genoma completo (WGS) y datos fenotípicos cuantitativos (valores CIM). Los análisis GWAS basados en SNP-INDELS identificaron mutaciones en los genes rplC (Cys154Arg) y Rv0678 (Glu49fs) asociadas con la resistencia a linezolid, bedaquilina y clofazimina. Adicionalmente, los análisis GWAS basados en k-mers revelaron unitigs en los genes aspC, murE, qor, y mmpL5 potencialmente asociadas a diferentes CIM de medicamentos antituberculosos como D-cicloserina y clofazimina. Estos hallazgos demuestran el potencial de los análisis genotipo-fenotipo, combinado con la cuantificación del fenotipo de resistencia a través de las CIM, para detectar variantes genéticas significativas y profundizar nuestra comprensión de los mecanismos de resistencia a los agentes antituberculosos. (Tomado de la fuente)
Abstract
The rise in drug-resistant tuberculosis (DR-TB) cases in recent years, together with the emergence of Mycobacterium tuberculosis isolates resistant to new drugs such as bedaquiline and to repurposed drugs such as clofazimine, D-cycloserine, and linezolid, which represent the latest therapeutic alternatives for DR-TB, highlights the need to understand the mechanisms that these bacteria develop to evade their action. The main aim of this study is to implement genome-wide association study (GWAS) approaches to identify genetic variants associated with different minimum inhibitory concentrations (MICs) to these drugs. To achieve this, we analyzed 2,056 M. tuberculosis strains from various countries, including 59 from Colombia, integrating whole-genome sequencing (WGS) data with quantitative phenotypic measurements (MIC values). SNP-INDELS-based GWAS analyses identified mutations in the rplC (Cys154Arg) and Rv0678 (Glu49fs) genes, which are associated with resistance to linezolid, bedaquiline, and clofazimine. Additionally, Kmers-based GWAS analyses revealed unitigs in the aspC, murE, qor, and mmpL5 genes potentially associated with different MICs of anti-TB drugs such as D-cycloserine and clofazimine. These findings demonstrate the potential of genotype-phenotype analyses, combined with the measurement of resistance phenotypes through MICs, to detect significant genetic variants and deepen our understanding of resistance mechanisms to anti-TB agents.
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