Estudio de la correlación in vitro – in vivo de la liberación de 6-metilcumarina a partir de un sistema micropartículado

Abstract

La correlación in vitro – in vivo, es el establecimiento de un modelo matemático predictivo que describe la relación entre una característica del perfil de liberación in vitro y una respuesta in vivo, generalmente en términos del comportamiento farmacocinético, esta correlación puede ser una valiosa herramienta en el diseño de medicamentos. El objetivo de esta investigación fue determinar si existe una correlación in vitro – in vivo para micropartículas de policaprolactona cargadas de 6-metilcumarina (6MC). En términos del sistema de clasificación biofarmacéutica, 6MC se cataloga dentro de la clase II debido a su baja solubilidad respecto a la dosis y alta permeabilidad encontrada experimentalmente. Diferentes formulaciones de micropartículas fueron preparadas por el método de emulsión – evaporación del solvente modificando el peso molecular de PCL y utilizando el cloruro de sodio como agente porogénico. Los perfiles de liberación fueron evaluados mediante un ensayo desarrollado en este trabajo de tesis, que permitió diferenciar la velocidad de liberación de 6MC desde los sistemas micropartículados obtenidos. El perfil de liberación de las micropartículas desarrolladas presentaron un ajuste moderado a los modelos descritos por Higuchi y Korsmeyer – Peppas y un mayor grado de ajuste al modelo descrito por Gallagher. Los parámetros biofarmacéuticos y farmacocinéticos fueron determinados después de la administración por vía oral e intraperitoneal de 6MC libre, utilizando ratas como modelo animal. Se observó una rápida absorción y una rápida eliminación así como un volumen de distribución elevado que indica una amplia biodistribución. Adicionalmente se identificó la cumarina como el principal metabolito. Aquellas micropartículas que presentaron velocidades de liberación lenta, moderada y rápida fueron administradas por vía oral en ratas, observándose un aumento del área bajo la curva del perfil plasmático y por lo tanto mejorando la biodisponibilidad cuando se administra 6MC microencapsulada. Los modelos de correlación in vitro – in vivo de 6MC desde micropartículas de PCL fueron desarrollados en el nivel C, encontrando errores de predictibilidad menores al 10 %. La importancia e impacto de este trabajo radica en que es el primer reporte del desarrollo de la CIVIV de micropartículas de PCL administradas por vía oral.

Abstract: The in vivo-in vitro correlation (IVIVC) is a predictive mathematic model that describe the relationship between one characteristic of the delivery profile in vitro and one parameter of the in vivo response, usually related to the pharmacokinetic behavior. This correlation can be an important tool in the pharmaceutical dosage forms design. The aim of this research was to develop an in vivo-in vitro correlation for polyprolactone (PCL) microparticles loaded with 6-methylcoumarin (6MC). For the biopharmaceutical classification system, 6MC could be classified as class II, due to the low solubility and high permeability found experimentally. Different microparticles formulations were prepared by the emulsion-evaporation method modifying the molecular weight of the PCL and by using the sodium chloride a porogenic agent. The release profiles were evaluated through a developed dissolution assay that allowed noticing the difference on the dissolution rate for the obtained microparticulate systems. The release profile from the development microparticles showed a moderate fit to the Higuchi and Korsmeyer – Peppas models and a high fit degree to the Gallagher model. The biopharmaceutical and pharmacokinetic parameters of 6MC in rats, were determined after orally and intraperitoneal administration. It was found a rapid absorption and elimination as well as a high distribution volume indicating an extensive biodistribution. Additionally, it was identified coumarin as the main 6MC metabolite. Those microparticles with slow, moderate and fast dissolution rate were administered orally in rats, showing an increase of the 6MC area under the curve of the plasmatic profile. The in vitro – in vivo correlation models of 6MC from PCL microparticles were development at C level, finding predictability error less that 10 %. The importance and impact to this work is that, this is the first report of the development of IVIVC of PCL microparticles administered orally.