Estudio in silico e in in vitro de compuestos inhibidores de la enzima lipasa pancreática: una contribución al reposicionamiento de fármacos antiobesidad

Abstract

La obesidad es una enfermedad que afecta a más de 650 millones de personas en el mundo. Se origina por la acumulación excesiva de grasa en el organismo. Aunque su tratamiento farmacológico es una de las alternativas más promisorias, la disponibilidad comercial de medicamentos es bastante escasa. El reposicionamiento de fármacos es un campo de investigación del diseño de fármacos asistido por computadora (DiFAC) en el cual se busca proponer nuevos usos terapéuticos a fármacos que ya han sido aprobados para el tratamiento de otras enfermedades. La lipasa pancreática (LP) es una de las dianas terapéuticas para el diseño de fármacos en el tratamiento de la obesidad. En la presente investigación se hizo la búsqueda de potenciales inhibidores de la enzima LP a través del cribado virtual basado en la estructura usando tres programas de acoplamiento molecular Autodock 4.2, AutoDock Vina 1.1.2 y Dock6 v6.7. Al terminar el cribado virtual, las moléculas fueron ordenadas de acuerdo al valor de su energía de unión al receptor y se aplicaron métodos de consenso a partir de los resultados de los tres programas de acoplamiento molecular, obteniendo un nuevo valor de puntuación. . Se obtuvieron tres potenciales inhibidores de la enzima lipasa pancreática identificados como nevibolol, vemurafenib y etexilato de dabigatran, con valores de IC50 de 25,330 µM, 55,887 µM y 77,166 µM respectivamente. Esto constituye un aporte al estudio y reposicionamiento de fármacos para el tratamiento de la obesidad ya que hasta la fecha de elaboración del presente documento no se tenían reportes oficiales sobre la inhibición de la enzima lipasa pancreática por parte de alguno de ellos.

Abstract. Obesity is a disease that affects more than 650 million people in the world. It is caused by excessive accumulation of body fat. There are currently few pharmacological alternatives for its treatment. In this regard, drug repurposing, an area of research in computer-aided rational drug design (CADD), is intended to propose new therapeutic applications of drugs currently used in the treatment of other diseases. Pancreatic lipase enzyme (PL) is one of the therapeutic targets for drug design for the treatment of obesity. In this research, the search for potential PL inhibitors was conducted through structure-based virtual screening by using three molecular docking programs. Autodock 4.2, AutoDock Vina 1.1.2 and Dock6 v6.7. At the end of the virtual screening, the molecules were sorted according to the value of their receptor binding energy and applied consensus methods from the results of the three docking programss, obtaining a consensus scoring value. . Three potential inhibitors of the pancreatic lipase enzyme identified as nevibolol, vemurafenib and dabigatran etexilate were obtained with IC50 values of 25,330 μM, 55,887 μM and 77,166 μM respectively. This is a study and repositioning of drugs for the treatment of obesity on the inhibition of the pancreatic lipase enzyme by any of them.