Adaptaciones de sistemas emocionales cerebrales causadas por la exposición crónica a nicotina y su retirada prolongada

Abstract

Multiple learning and memory systems interact to produce adapted responses to environmental demands. However, these interactions can result in abnormal response patterns when events that control brain organization favor one system over the others. In this sense, the potential of drugs of abuse to generate long-term behavioral adaptations could lie in their ability to promote neural reorganization processes that alter fundamental brain functions (e.g. reinforcement and stress response) and, consequently, individual sensitivity to different stimuli and learning situations. The present study examined the long-term adaptation of brain emotional systems and their modulation of learning processes and spatial memory, during a period of protracted withdrawal after chronic exposure to nicotine. Two experiments were performed. For the first experiment 22 male Wistar rats were treated with nicotine (0.14 mg/kg free base) or vehicle (0.9% saline solution), administered by one subcutaneous (s.c.) injection per day for a period of 21 days. Following this, the treatment was suspended for a period of 30 days and then the animals were trained and evaluated on a spatial task using the Barnes maze (LCB). For the second experiment 22 Wistar rats received the same treatment described above and were trained under the same conditions; unlike the first experiment, the animals of the second experiment were challenged with an acute stress event using movement restriction before the recovery test in the LCB. Immediately after the recovery test, brain tissue samples were collected and the induction of the c-Fos protein in response to acute stress was determined by means of an immunohistochemical assay. The results showed that: 1) for the short term, chronic nicotine induced sensitization of locomotor activity; 2) for the long term, chronic nicotine did not affect acquisition in the LCB, but improved performance during the recovery test under standard conditions; 3) in contrast, for the long term, chronic nicotine impaired recovery performance in the LCB under the effects of stress, and 4) selectively increased the induction of the c-Fos protein in response to acute stress in regions of brain emotional systems. Together, these results may suggest that nicotine exerts modulatory actions on learning and memory processes thanks to the remodeling of regions involved in emotional processing, taking advantage of molecular mechanisms recruited during chronic exposure to the drug.

Múltiples sistemas de aprendizaje y memoria interactúan para producir respuestas ajustadas a las exigencias del ambiente. Sin embargo, estas interacciones pueden resultar en patrones de respuesta anormales cuando eventos que controlan procesos de organización cerebral favorecen a un sistema sobre los demás. En este sentido, el potencial de las drogas de abuso para generar adaptaciones comportamentales de largo plazo podría radicar en su capacidad para promover procesos de reorganización neural que afectan funciones cerebrales fundamentales (e.g. refuerzo y respuesta de estrés) y la sensibilidad individual a diferentes estímulos y a las situaciones de aprendizaje. En el presente estudio se examinó la adaptación a largo plazo de sistemas emocionales cerebrales y su modulación de procesos de aprendizaje y memoria espacial, durante un periodo de retirada prolongada posterior a la exposición crónica a nicotina. Para esto se realizaron dos experimentos. En el primer experimento 22 ratas Wistar macho fueron tratadas con nicotina (0.14 mg/kg base libre) o vehículo (solución salina 0.9%), suministrados por medio de una inyección diaria por vía subcutánea (s.c.) por un periodo de 21 días. Posteriormente, el tratamiento fue suspendido por un periodo de 30 días y después los animales fueron entrenados y evaluados en la tarea espacial del laberinto circular de Barnes (LCB). En el segundo experimento 22 ratas Wistar recibieron el mismo tratamiento descrito anteriormente y fueron entrenadas bajo las mismas condiciones; a diferencia del primer experimento, los animales del segundo experimento fueron desafiados con un evento de estrés agudo por restricción de movimientos antes de la prueba de recobro en el LCB. Inmediatamente después de la prueba de recobro se recolectaron muestras de tejido cerebral y se determinaron los niveles de inducción de la proteína c-Fos en respuesta al estrés agudo por medio de un ensayo de inmunohistoquímica. Los resultados mostraron que: 1) a corto plazo la nicotina crónica indujo sensibilización de la actividad locomotriz; 2) a largo plazo la nicotina crónica no afectó la adquisición en el LCB, pero mejoró el desempeño durante el recobro bajo condiciones estándar; 3) en contraste, a largo plazo la nicotina crónica deterioró el desempeño durante el recobro en el LCB bajo los efectos del estrés y 4) incrementó selectivamente la inducción de la proteína c-Fos en respuesta al estrés agudo en regiones de sistemas emocionales cerebrales. En conjunto, estos resultados podrían sugerir que la nicotina ejerce acciones moduladoras de los procesos de aprendizaje y memoria gracias a la remodelación de regiones implicadas en el procesamiento emocional, sacando provecho de mecanismos moleculares reclutados durante la exposición crónica a la droga.