Determinacion de caracteristicas clinicas y genotipicas de pacientes colombianos con sindrome de Morquio A

Abstract

Introducción: El síndrome de Morquio A, es una enfermedad genética de herencia recesiva. El defecto primario es la ausencia de la enzima N-acetil-galactosamina-6-sulfato-sulfatasa (GalNAc-6-sulfatasa, GALNS E.C.3.1.6.4), responsable de la degradación mayoritaria de queratán sulfato y Condroitín-6-sulfato, cuya consecuencia patológica es la acumulación de estos compuestos en los tejidos del cuerpo, en especial hueso, cartílago, corazón y pulmones. La mucopolisacaridosis tipo IV es la más frecuente en Colombia 0,68 casos por 100.000 nacidos vivos. Métodos: Se incluyeron 27 pacientes, el diagnóstico fue empleando la clínica y la actividad enzimática de GALNS en leucocitos. La genotipificación se llevó a cabo realizando la amplificación de los 14 exones del gen GALNS. Para el análisis bioinformático se utilizó GALNS silvestre 4FDI. Se llevó a cabo el docking usando los ligandos condroitín-6-sulfato, queratán sulfato y acetilgalactosamina-6-sulfato, mediante Autodock vina 1.0. Resultados: Se incluyeron 27 individuos. La edad de inicio de síntomas fue de 2,20 años (IC +/- 1,53), y la edad de diagnóstico tuvo una media de 5,90 años (IC +/-6,07 años). Los principales signos / síntomas que presentan los pacientes fueron: 100% talla baja, pectus carinatum y genu valgo, 92,6% trastornos de la marcha y 70% escoliosis. Se identificaron 10 mutaciones diferentes. Se describe una mutación nueva, en estado heterocigoto, correspondiente al genotipo c. 319 GT o p.A107S. c.901GT o p.G301C fue la mutación más frecuente con un 48,1% de los alelos. El docking para GALNS silvestre mostro una energía de afinidad para condroitín-6-sulfato (-6,80 kcal/mol), queratán sulfato (-8,10 kcal/mol) y acetilgalactosamina-6-sulfato (-5,9 kcal/mol). Conclusiones: Las variables clínicas y el análisis genotípico son semejantes a los reportados por el registro mundial. Los datos genotípicos actuales muestran una mayor heterogeneidad alélica a la previamente reportada por Kato et al (1997). El resultado del docking mostró diferencias en las interacciones de unión entre las proteínas mutantes y los ligandos respecto al resultado de GALNS silvestre.

Abstract. Morquio A syndrome is a genetic disease of recessive inheritance. The primary defect is the absence of the enzyme N-acetyl-galactosamine-6-sulfate-sulfatase (GalNAc-6-sulfatase, GALNS E.C.3.1.6.4), which is responsible for the majority of the degradation of keratan sulfate and chondroitin sulfate; its pathology consequence is the accumulation of these compounds in the body tissues, particularly bone, cartilage, heart and lungs. Mucopolysaccharidosis type IV is the most frequency in Colombia: 0, 68 cases per 100.000 births. Method: 27 patients were included; the diagnosis was obtained using the clinic and enzymatic activity of GALNS in leukocytes. Genotyping was carried out by performing amplifications of 14 exons of the gene GALNS. For bioinformatics analysis GALNS wild 4FDI was used. Docking was conducted using the ligands chondroitin-6-sulfate, keratan sulfate and acetylgalactosamine-6-sulfate, by Autodock vina 1.0. Results: 27 individuals are included. The age of onset of symptoms was 2.20 years (IC +/- 1, 53), and the diagnosis age had an average of 5.90 years (IC +/-6, 07 years). The main signs / symptoms presented by patients were: 100% short stature, pectus carinatum and genu valgus, 92, 6% gait disorders and 70% scoliosis. 10 different mutations were identified. It is described a new mutation in heterozygous state, corresponding to genotype c. 319 GT o p.A107S. c.901GT o p.G301C mutation was the most frequent with 48.1% of the alleles. The docking for wild GALNS showed an energy of affinity for chondroitin 6-sulfate (-6.80 kcal / mol), keratan sulfate (-8.10 kcal / mol) and acetylgalactosamine-6-sulfate (-5.9 kcal / mol). Conclusions: The clinical variables and genotypic analysis are similar to the world record reported. Current genetic data show a higher allelic heterogeneity to the previous one reported by Kato et al (1997). The docking result showed differences in binding interactions between mutant proteins and ligands respect to wild GALNS result