Oligonucleótido tipo “señuelo” dirigido a proteína activadora 1 (ap-1) en modelos tumorales in vitro de cáncer de colon

Abstract

Las células tumorales adquieren durante su desarrollo oncogénico, habilidades como proliferación incontrolable, resistencia apoptótica, aumento de procesos angiogénicos y evasión inmune regulados generalmente por factores de transcripción, como la proteína de activación 1 (AP-1). Esta molécula, al estar sobre expresada en el tejido neoplásico, se asociada con un aumento en la severidad del estadio tumoral y un peor pronóstico de la enfermedad. En los últimos años, con el desarrollo de la medicina personalizada, se ha asociado a la AP-1 como potencial blanco terapéutico molecular empleando señuelos (pequeños fragmentos de no más de 25pb de ADN de doble cadena que contienen secuencias cis con alta afinidad hacia un factor de transcripción). Sin embargo, interrogantes como: ¿cuál es la mejor estrategia terapéutica para inhibir a AP-1?; ¿Cuál es el efecto biológico generado cuando las células neoplásicas son expuestas directamente al agente inhibidor para AP-1? o ¿cuál sería la concentración y el tiempo de administración adecuados para que el agente terapéutico realice su función anticancerígena?, están todavía por contestar El objetivo de este trabajo de investigación fue evaluar potenciales efectos antitumorales, específicamente inducción de apoptosis y disminución de proliferación celular, de un señuelo diseñado para bloquear directamente AP-1 en líneas celulares tumorales de adenocarcinoma de colon (HCT-15, HCT-116 y HT-29) las cuales podrían sobre expresar el blanco específico. Como resultado de este trabajo, se evidenció que el señuelo dirigido al heterodímero c-Fos/c-Jun de AP-1 tiene la capacidad inducir apoptosis en células de adenocarcinoma de colon y limitar su capacidad proliferativa en tiempos de tratamiento no mayores a las 48 horas, presentando resultados comparables con otros agentes citotóxicos usados en algunos tratamientos. También se evidenció un efecto en la transcripción de algunos genes involucrados en dichos procesos celulares.

Abstract. Tumor cells acquire, during their oncogenic development, abilities such as uncontrollable proliferation, apoptotic resistance, increased angiogenic processes and immune evasion generally regulated by transcription factors, such as activation protein 1 (AP-1). This molecule, when overexpressed in the neoplastic tissue is associated with an increase in the severity of the tumor stage and a worse prognosis of the disease. In recent years, with the development of personalized medicine, AP-1 has been associated as a therapeutic molecular target using decoys (small fragments of no more than 25pb of double-stranded DNA containing cis sequences with high affinity for a transcription factor). However, questions such as: what is the best therapeutic strategy to inhibit AP-1? What is the biological effect generated when neoplastic cells are exposed directly to the inhibitory agent for AP-1? Or, what would be the adequate concentration and time of administration for the therapeutic agent to perform its anticancer function?. Are yet to be answered. The objective of this research was to evaluate potential antitumor effects, specifically induction of apoptosis and decrease in cell proliferation, of a decoy designed to block AP-1 directly in colon adenocarcinoma tumor cell lines (HCT-15, HCT-116 and HT-29) which could constitutively express the active target. As a result of this work, it was demonstrated that the decoy directed to the c-Fos/c-Jun heterodimer of AP-1 has the ability to induce apoptosis to colon adenocarcinoma cells and limit its proliferative capacity at treatment times not greater than 48 hours, presenting comparable results with other cytotoxic agents used in some other treatments. There was also an effect on the transcription of some genes involved in these cellular processes. Key words: Colon cancer, decoy oligonucleotide, activador protein (AP-1), citotoxic effect, apoptosis, transcriptional rate.