Evaluación del tratamiento con oligonucleótidos anti sentido dirigidos a Egfr y Ciclina D1 en modelos celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas

Abstract

El cáncer de pulmón de células no pequeñas es una de las patologías con mayor incidencia a nivel mundial. La mayoría de los tumores que se presentan en esta patología, están conformados por células que tienen características metabólicas y proliferativas que las hacen responsables del mantenimiento del tumor en los pacientes. Análisis de expresión génica diferencial entre tejidos normal y tumoral, han mostrado que algunas proteínas se encuentran sobreexpresadas en estos últimos, entre estas, la ciclina D1 y el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). Actualmente, la terapia anticáncer está basada en la utilización de moléculas de acción blanco específico como son anticuerpos o pequeñas moléculas que bloqueen la función de estas proteínas, algunos de ellos llamados inhibidores de tirosinquinasas (TKIs), sin embargo, debido a la alta tasa de mutación que presentan las células tumorales estos tratamientos tienen un efecto parcial. Una alternativa al tratamiento con anticuerpos, son los oligonucleótidos antisentido (ASOs), los cuales son moléculas conformadas por ácidos nucleicos modificados que interactúan con los RNAs mensajeros y suelen disminuir la expresión de proteínas blanco. El objetivo de esta investigación fue evaluar la utilidad de ASOs dirigidos a EGFR y ciclina D1 en las líneas tumorales A549 y H292, y una línea no tumoral de fibroblastos de pulmón. Los resultados indican que los tratamientos con ASOs presentan actividad antitumoral específica y selectiva, pues disminuyen la proliferación celular y aumentan las apoptosis de las células tumorales, mientras que su actividad en células fibroblasticas es reducida.

Abstract. Non-small cell lung cancer is one of the most prevalent diseases worldwide. The majority of the tumors that present in this pathology are formed by cells whose have metabolic and proliferative characteristics that make them responsible for the maintenance of the tumor in the patients. Differential gene expression analysis between normal and tumor tissues has shown that some proteins are overexpressed in the latter, including cyclin D1 and epidermal growth factor receptor (EGFR). Currently, anticancer therapy is based on the use of antibodies or small molecules that block the function of these proteins, some of them called tyrosine kinases inhibitors (TKIs), however, due to the high mutation rate that these tumor cells present, treatments have a partial effect. An alternative to the treatment with TKIs are antisense oligonucleotides (ASOs), which are molecules made up of modified nucleic acids that interact with messenger RNAs and usually decrease protein expression. The objective of this research was to evaluate the utility of ASOs targeting EGFR and cyclin D1 in combination therapy in tumor cell lines A549 and H292, and a non-tumor line of lung fibroblasts MRC-5. The results indicate that the treatments with ASOs present selective antitumor activity, as they decrease cell proliferation and increase the apoptosis of tumor cells, whereas their activity in fibroblastic cells is reduced.