Estudio de la variabilidad genética y la interacción molecular de la proteína Spike de SARS-CoV-2 y la proteína ACE2 humana

Abstract

Las interacciones entre la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) y la región del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína Spike del SARS-CoV-2 son críticas para la entrada del virus en la célula huésped. El objetivo de este trabajo fue identificar algunas de las variantes más relevantes de la proteína Spike de SARS-CoV-2 que surgieron durante la pandemia y evaluar su afinidad de unión con variantes de la proteína ACE2 humana. En este trabajo se empleó el acoplamiento molecular (docking molecular) para predecir los efectos de cinco mutaciones de ACE2 en interacción con mutaciones específicas en la región RBD de la proteína Spike de SARS-CoV-2 que se originaron en el Reino Unido (N501Y) variante Alfa, Sudáfrica (K417N ‐ E484K ‐ N501Y) variante Beta, India (L452R-T478K) variante Delta y una variante hipotética (E484K). Nuestros resultados sugieren que, en conjunto, estas variantes alteran la interacción entre las proteínas Spike y ACE2, perdiendo o creando interacciones intermoleculares, mejorando la aptitud viral al mejorar la afinidad de unión y conduciendo a un aumento de la infectividad y transmisión. Destacamos que la mutación S19P de ACE2 disminuye la afinidad de unión entre las proteínas ACE2 y Spike en presencia de la variante Beta y la variante tipo salvaje o wild type del SARS-CoV-2 aislado en Wuhan-2019. La mutación R115Q de ACE2 baja la afinidad unión de estas dos proteínas en presencia de las variantes Beta y Delta. De igual manera, K26R baja la afinidad de interacción entre las proteínas ACE2 y Spike en presencia de la variante Alfa. Esta disminución en la afinidad de unión probablemente se deba a la falta de interacción entre algunos de los residuos claves del complejo de interacción entre la proteína ACE2 y la región RBD de la proteína Spike de SARS-CoV-2. Por lo tanto, las mutaciones de ACE2 mencionadas en presencia de estas variantes, podrían sugerir una resistencia intrínseca ante la enfermedad del COVID-19. Por otro lado, nuestros resultados sugieren que las mutaciones K26R, M332L y K341R de ACE2 aumentan expresivamente la afinidad entre las proteínas ACE2 y Spike en las variantes Alfa, Beta y Delta. En consecuencia, estas mutaciones de ACE2 en presencia de las variantes Alfa, Beta y delta del SARS-CoV-2 podrían ser más infecciosos en células humanas en comparación con el SARS-CoV-2 aislado en Wuhan-2019. (Texto tomado de la fuente).

Interactions between the human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and the RBD region of the SARS-CoV-2 Spike protein are critical for virus entry into the host cell. The objective of this work is to identify some of the most relevant SARS-CoV-2 spike variants that emerged during the pandemic and evaluate their binding affinity with human variants of ACE2. We used molecular docking to predict the effects of five mutations of ACE2 when they interact with the specific mutations that originated in the UK (N501Y) Alpha variant, South Africa (K417N - E484K - N501Y) Beta variant, India (L452R-T478K) Delta variant, and a hypothetical variant (E484K) in the RBD region of the Spike protein of SARS-CoV-2. Our results suggest that together, these variants alter the interaction of the Spike and the human ACE2 protein, losing or creating new inter-protein contacts, enhancing viral fitness by improving binding affinity, and leading to an increase in infectivity and transmission. This investigation highlighted that the ACE2 S19P mutation decreases the binding affinity between the ACE2 and Spike proteins in the presence of the Beta variant and the wild-type variant of SARS-CoV-2 isolated in Wuhan-2019. The R115Q mutation of ACE2 lowers the binding affinity of these two proteins in the presence of the Beta and Delta variants. Similarly, K26R lowers the affinity of the interaction between the ACE2 and Spike proteins in the presence of the Alpha variant. This decrease in binding affinity is probably due to the lack of interaction between some of the key residues of the interaction complex between the ACE2 protein and the RBD region of the SARS-CoV-2 Spike protein. Therefore, ACE2 mutations appear in the presence of these variants, they could suggest an intrinsic resistance to COVID-19 disease. On the other hand, our results suggested that the K26R, M332L, and K341R mutations of ACE2 expressively showed the affinity between the ACE2 and Spike proteins in the Alpha, Beta, and Delta variants. Consequently, these ACE2 mutations in the presence of the Alpha, Beta, and delta variants of SARS-CoV-2 could be more infectious in human cells compared to the SARS-CoV-2 isolated in Wuhan-2019.