Estructura electrónica y molecular de complejos de amiloide Beta (Aβ)con Fe2+/3+ (Fe2+/3+-Aβ) asociados a la enfermedad de Alzheimer
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Autores
Puello Silva, Jorge Raúl
Director
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Español
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Resumen
La interacción entre el hierro y el péptido amiloide β (Aβ) ha sido objeto de gran atención en la investigación de la enfermedad de Alzheimer (EA) debido a sus posibles implicaciones en el desarrollo de esta patología. Mientras que los estudios previos han investigado las preferencias de coordinación del hierro y el péptido Aβ1−42, no se ha estudiado la contribución de la parte peptídica dentro de la estabilización de estos sistemas. En este trabajo se utilizó una serie de herramientas computacionales que combinan técnicas de modelado por homología con cálculos de mecánica cuántica (DTF-xTB) para construir y evaluar los modelos 3D plausibles de Fe2+/3+-Aβ1−42. Además, se evaluó un conjunto de ligandos tipo salen como potenciales agentes farmacológicos con afinidad por los iones de hierro que puedan competir para coordinar el hierro con el Aβ1−42. Nuestros resultados revelaron la formación de complejos Fe2+/3+-Aβ1−42 bien definidos, tanto en la fracción metálica como en la peptídica, y se caracterizaron las interacciones moleculares que estabilizan estos complejos al elucidar los entornos de coordinación y las preferencias de unión de los mismos, destacando la importancia de la parte peptídica para estabilizar los complejos. En cuanto a los ligandos, se han identificado tres mecanismos de acción, de acuerdo con los valores de
potencial estándar de reducción y las afinidades obtenidas para los complejos metal-ligando: antioxidante, distribuidor y regulador, este ´ultimo propuesto en este trabajo. Finalmente, los modelos propuestos junto con los ligandos evaluados ofrecen valiosa información sobre el papel del hierro en la patología de la EA y en futuras estrategias para interferir en las reacciones redox promovidas por los complejos Fe2+/3+-Aβ1−42 (Texto tomado de la fuente).
Abstract
Interaction between iron and amyloid β peptide (Aβ) has been the subject of much
attention in Alzheimer’s disease (AD) research because of its possible implications in the development of this patology.While prior studies have examined the coordination preferences of
iron and Aβ1−42 peptide, the contribution of the peptidic moeity in stabilising these systems
remains uninvestigated. In this work, a set of computational tools combining homology modeling techniques with quantum mechanical calculations (DTF-xTB) were used to built and
evaluate several 3D models of Fe2+/3+-Aβ1−42. In addition, a set of salen-like ligands were
evaluated as potential pharmacological agents with affinity for iron ions that can compete
to coordinate iron with Aβ1−42 peptide. Our results revealed the formation of well-defined
Fe2+/3+-Aβ1−42 complexes in both the metal and peptide moieties, and the molecular interactions that stabilize these complexes were characterized by elucidating the coordination
environments and binding preferences of the complexes, emphasizing the importance of the
peptide moiety in stabilizing the complexes. As for the ligands, three mechanisms of action have been identified, according to the standard reduction potential values and affinities
obtained for the metal-ligand complexes, antioxidant, distributor and regulator, the latter
proposed in this work. Finally, the proposed models together with the ligands evaluated
provide valuable insights into the role of iron in the pathogenesis of AD and future strategies
to interfere with the redox reactions promoted by Fe2+/3+-Aβ1−42 complexes
Palabras clave propuestas
Descripción
ilustraciones a color, diagramas, tablas