Efectos de la fracción enriquecida ZC1 de Zanthoxylum sp. sobre la expresión de proteínas sinápticas y de la mielina en el Modelo Triple Transgénico de Alzheimer
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Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia alrededor del mundo, con 55 millones de pacientes, es una enfermedad neurodegenerativa compleja, de origen multifactorial, sin etiología conocida. En el continente americano hay una prevalencia de 6,4% con cerca de cuatrocientos mil pacientes en Colombia. La EA es una enfermedad neurodegenerativa con características histopatológicas clásicas presentando placas amiloides y ovillos neurofibrilares compuestos principalmente por péptidos amiloide y proteína Tau respectivamente, ellos se consideran la causa de la demencia y responsables del deterioro cognitivo. Por su parte, los receptores nucleares X hepáticos (LXR) se han estudiado como blancos terapéuticos para distintas patologías, en modelos murinos de EA producen mejoría cognitiva y cambios en los marcadores histopatológicos acompañados de cambios transcripcionales en múltiples genes. Los productos naturales han sido históricamente la fuente de moléculas bioactivas para el tratamiento de distintas enfermedades, el grupo de investigación de Muerte Celular, Neurociencias y QuiProNaB han realizado una búsqueda activa en el territorio colombiano de especies vegetales con actividad agonista LXR, encontrado extractos activos del género Zanthoxylum, donde se han obtenido una fracción enriquecida en agonistas LXR, denominado (ZC1) con compuestos claramente establecidos. Se ha demostrado que el tratamiento farmacológico con ZC1 en animales triple transgénicos de la EA (3xTg), produce mejoría cognitiva y reduce la carga amiloide y Tau. Con el objetivo de establecer cambios moleculares que expliquen la mejora cognitiva, se evaluó la expresión de proteínas sinápticas y mielina en animales 3xTg tratados con ZC1 Metodología: Rodajas de cerebro de ratones 3xTg de 17 meses de edad, tratados con ZC1 durante 70 días, fueron sometidas a inmunomarcación con anticuerpos dirigidos contra proteínas asociadas a la función sináptica: sinapsina I (Syn1), transportador vesicular de glutamato 1 (VGLUT1), proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95), subunidad 2B del receptor NMDA (NMDAR2B) y proteínas SHANK. Además, se emplearon anticuerpos contra la proteína básica de mielina (MBP), el factor de transcripción de oligodendrocitos (OLIG2) y el marcador neuronal de neuronas maduras (NeuN). Las muestras fueron analizadas mediante microscopía confocal. Resultados: Se observó que el tratamiento con ZC1 en animales 3xTg respecto a los tratados con vehículo; produjo cambios asociado al aumento de SYN en todas las áreas del hipocampo, siendo más notorio en subículo y corteza entorrinal. VGLU1 también presentó un aumento significativo en DG, CA3, subículo y corteza entorrinal. De la misma forma, PSD 95 mostró un incremento significativo DG, CA3, subículo y corteza entorrinal. Asimismo, SHANK presentaron aumento en CA3, subículo y corteza entorrinal, y NMDA2B incrementó en áreas de DG, subículo y corteza entorrinal. Finalmente, MBP y Olig2 mostró un incremento en CA3 y corteza entorrinal y NeuN presentó un aumento en todo el hipocampo en especialmente en CA3, CA1 y corteza entorrinal. Conclusión: Los hallazgos de esta investigación mostraron que las moléculas presentes en la fracción enriquecida ZC1 contribuyen a preservar la integridad sináptica mediante el aumento en la expresión de proteínas sinápticas y la conservación de la mielina, generando así un efecto protector tanto en oligodendrocitos como en neuronas maduras, explicando las mejoras cognitivas observadas en 3xTg. En conjunto, estos resultados refuerzan el potencial terapéutico de la fracción enriquecida ZC1 en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. (Texto tomado de la fuente).
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide, affecting
approximately 55 million patients. It is a complex neurodegenerative disorder of
multifactorial origin with no known etiology. In the Americas, its prevalence is estimated at
6.4%, with nearly 400,000 patients in Colombia. AD is characterized by classical
histopathological features, including amyloid plaques and neurofibrillary tangles composed
primarily of amyloid-β peptides and Tau protein, respectively, both of which are considered
central contributors to dementia and cognitive decline. Liver X receptors (LXR), members
of the nuclear receptor family, have been investigated as therapeutic targets for various
pathologies. In murine models of AD, their activation has been shown to improve cognition
and modify histopathological markers, alongside transcriptional changes in multiple genes.
Natural products have historically represented a major source of bioactive molecules for
the treatment of diverse diseases. The Cell Death, Neuroscience, and QuiProNaB research
groups have conducted an active search across Colombia for plant species with LXR
agonist activity, identifying active extracts from the Zanthoxylum genus. From these, an
enriched fraction containing well-defined LXR agonists, termed ZC1, was obtained.
Pharmacological treatment with ZC1 in triple-transgenic AD (3xTg) mice has previously
been shown to improve cognition and reduce amyloid and Tau pathology. Objective: To
identify molecular changes that may underlie the cognitive improvements induced by ZC1,
we evaluated the expression of synaptic and myelin-related proteins in 3xTg mice treated
with this fraction. Methods: Brain slices from 17-month-old 3xTg mice treated with ZC1 for
70 days were subjected to immunolabeling with antibodies targeting proteins associated
with synaptic function: synapsin I (Syn1), vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1),
postsynaptic density protein 95 (PSD-95), NMDA receptor subunit 2B (NMDAR2B), and
SHANK proteins. Additional antibodies were used against myelin basic protein (MBP), the
oligodendrocyte transcription factor Olig2, and the neuronal marker for mature neurons
NeuN. Samples were analyzed using confocal microscopy. Results: Treatment with ZC1
in 3xTg mice, compared with vehicle-treated controls, produced marked changes in protein
expression. Specifically, SYN expression increased across all hippocampal regions, most
prominently in the subiculum and entorhinal cortex. VGLUT1 levels were significantly
elevated in the dentate gyrus (DG), CA3, subiculum, and entorhinal cortex. Similarly, PSD95 showed significant increases in the DG, CA3, subiculum, and entorhinal cortex. SHANK
proteins were upregulated in CA3, subiculum, and entorhinal cortex, while NMDAR2B expression increased in the DG, subiculum, and entorhinal cortex. Regarding myelinassociated markers, MBP and Olig2 levels increased in CA3 and the entorhinal cortex.
Finally, NeuN expression was elevated throughout the hippocampus, particularly in CA3,
CA1, and the entorhinal cortex. Conclusion: The findings of this study demonstrate that
bioactive molecules present in the ZC1-enriched fraction contribute to the preservation of
synaptic integrity by enhancing the expression of synaptic proteins and supporting myelin
maintenance. This dual action exerts a protective effect on both oligodendrocytes and
mature neurons, thereby providing a molecular basis for the cognitive improvements
observed in 3xTg mice. Taken together, these results reinforce the therapeutic potential of
the ZC1-enriched fraction in the context of Alzheimer’s disease.
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