Estudio computacional dirigido a la búsqueda de nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa con posible actividad biológica
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Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye un problema de salud pública que afecta a millones de personas en el mundo. Aunque existen tratamientos sintomáticos, estos no previenen ni curan la enfermedad, por lo que se ve la necesidad de desarrollar nuevas alternativas terapéuticas. En este estudio se emplearon métodos computacionales para identificar nuevos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), blanco terapéutico validado para la EA. Primeramente, se construyó un modelo de farmacóforo a partir de la estructura del donepezilo y de las características del sitio activo de la AChE, el cual permitió filtrar compuestos provenientes del DrugBank y de la quimioteca GESACH (Grupo de Estudios en Síntesis y Aplicaciones de Compuestos Heterocíclicos). Los compuestos seleccionados fueron evaluados mediante docking molecular utilizando AutoDock, AutoDock Vina y Dock6 y, además, se generó un consenso de puntuación a partir de los tres programas, lo que permitió obtener un ranking robusto de afinidades de unión. Posteriormente, los mejores compuestos fueron filtrados mediante estudios predictivos de propiedades farmacocinéticas y toxicológicas (ADMET), incluyendo la validación con el modelo BOILED-Egg. En esta primera parte, se identificaron tres compuestos que mostraron características farmacofóricas y afinidades de unión superiores con respecto al donepezilo, con los cuales se realizaron 4 simulaciones de dinámica molecular de 400 ns y una simulación de 600 ns por sistema para un tiempo total de 2,2 μs para cada molécula, con el fin de analizar la estabilidad y el comportamiento estructural del complejo ligando-receptor en el sitio activo de la AChE. Se llevaron a cabo análisis de las diferencias en las fluctuaciones cuadráticas medias por residuo (RMSF), estimación de la energía libre de unión mediante MMGBSA, descomposición energética por residuo, enlaces de hidrógeno a lo largo de la trayectoria y clustering molecular con el cual se obtuvieron estructuras representativas y se construyeron diagramas de interacciones moleculares, lo que proporcionó una visión más realista de la afinidad y la interacción de los ligandos dentro del sitio activo. Los resultados obtenidos permitieron identificar compuestos con mejor potencial terapéutico que el donepezilo, destacándose el ligando 24771824, con una energía libre de unión más favorable y un modo de unión centrado en interacciones hidrofóbicas y aromáticas que aumentan la estabilidad en el sitio activo, lo que sugiere que podría exhibir mayor eficacia en futuros ensayos experimentales. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) constitutes a public health problem that affects millions of people around the world. Although symptomatic treatments exist, these do not prevent or cure the disease, making it necessary to develop new therapeutic alternatives. In this study, computational methods were used to identify new inhibitors of the enzyme acetylcholinesterase (AChE), a validated therapeutic target for AD. First, a pharmacophore model was built based on the structure of donepezil and on the characteristics of the AChE active site, which allowed filtering compounds from DrugBank and from the GESACH chemical library (Grupo de Estudios en Síntesis y Aplicaciones de Compuestos Heterocíclicos). The selected compounds were evaluated through molecular docking using AutoDock, AutoDock Vina and Dock6, and a scoring consensus was generated from the three programs, which allowed obtaining a robust ranking of binding affinities. Subsequently, the best compounds were filtered using predictive studies of pharmacokinetic and toxicological properties (ADMET), including validation with the BOILED-Egg model. In this first stage, three compounds were identified that showed pharmacophoric characteristics and binding affinities superior to donepezil, and with them four molecular dynamics simulations of 400 ns and one simulation of 600 ns per system were carried out, for a total simulation time of 2.2 μs for each molecule, in order to analyze the stability and structural behavior of the ligand–receptor complex in the AChE active site. Analyses of differences in residue-wise root-mean-square fluctuations (RMSF), estimation of binding free energy through MMGBSA, residue-based energy decomposition, hydrogen bonds along the trajectory, and molecular clustering were performed, from which representative structures were obtained and molecular interaction diagrams were constructed, providing a more realistic view of the affinity and interaction of the ligands within the active site. The results obtained allowed the identification of compounds with better therapeutic potential than donepezil, highlighting ligand 24771824, with a more favorable binding free energy and a binding mode centered on hydrophobic and aromatic interactions that increase stability in the active site, suggesting that it could exhibit greater efficacy in future experimental assays.
Descripción
ilustraciones, diagramas
Términos Normalizados
Dinámica molecular; Algoritmos computacionales; Molecular dynamics; Computational chemistry; Computer algorithms; Enfermedad de Alzheimer -- Tratamiento farmacológico; Alzheimer Disease -- Drug therapy; Simulación del Acoplamiento Molecular; Molecular Docking Simulation; Farmacóforo; Pharmacophore; 540 - Química y ciencias afines; Algoritmos computacionales; Química computacional