Análisis de los perfiles moleculares, mutacionales, inmunológicos y clínico-patológicos de pacientes con cáncer de mama triple negativo de acuerdo con su clasificación genética (esporádico o hereditario) diagnosticadas en el Instituto Nacional de Cancerología
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Resumen
El cáncer de mama (BC por sus siglas en inglés) es el incidente a nivel mundial
ocupando la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres en todo el
mundo. Dentro de este cáncer, el subtipo triple negativo es el más agresivo, su
prevalencia es del 10% – 20% y se presenta con mayor frecuencia en mujeres
jóvenes (<50 años) afroamericanas e hispanas/latinas. Clínicamente se caracteriza
por presentarse con un alto grado histológico junto con un alto infiltrado inmune al
momento del diagnóstico. Por otra parte, se ha descrito que del 5% al 10% de los
cánceres de mama tienen variantes deletéreas de línea germinal en BRCA1/2
relacionándose así con el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario,
además el 60% de los pacientes portadores de variantes en BRCA1 tienen un mayor
riesgo de desarrollar TNBC (Triple Negative Breast Cancer). Adicionalmente, las
mutaciones en estos genes ocasionan un déficit en el sistema de reparación por
recombinación homóloga (HRD) asociándose a un fenotipo BRCAness, el cual
también ha sido reportado en TNBC de origen esporádico. A la fecha,
desconocemos si se presentan diferencias en el perfil mutacional e infiltrado inmune
entre TNBC de origen hereditario y esporádico. Por tanto, en este estudio se
evalúan las diferencias en los perfiles moleculares, mutacionales, inmunológicos y
clínico-patológicos en pacientes con cáncer de mama triple negativo diagnosticados
en el Instituto Nacional de Cancerología según su clasificación genética (esporádico
o hereditario). Este estudio constituye una de las primeras caracterizaciones
multiómicas integradas de TNBC hereditario y esporádico en población
latinoamericana.
Se realizó un estudio retrospectivo analítico que compraró 70 pacientes con
diagnóstico confirmado de TNBC atendidas en el Instituto Nacional de
Cancerología, La caracterización molecular se realizó mediante secuenciación del
exoma completo (WES), panel de genes de susceptibilidad hereditaria de 105 genes
(TruSight Hereditary Cancer, Illumina) y secuenciación de RNA total a partir de
muestras de tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). El análisis bioinformático incluyó análisis de marcadores de inestabilidad genómica (Firma
SBS3, MSI y TMB), análisis de expresión diferencial, caracterización del
microambiente tumoral (TME) y modelos de supervivencia multivariados.
Los grupos analizados TNBC hereditario (H-TNBC) y esporádico (S-TNBC)
mostraron un panorama mutacional altamente heterogéneo, con predominio de
mutaciones frameshift, nonsense y splice-site, y afectación recurrente de genes
asociados a reparación del ADN. La evaluación del estado de deficiencia en
recombinación homóloga, basada en la firma mutacional SBS3, no evidenció
diferencias significativas entre H-TNBC y S-TNBC. De manera similar, la
inestabilidad microsatelital presentó una baja frecuencia global. En contraste, la
carga mutacional tumoral fue significativamente mayor en los casos hereditarios.
El análisis transcriptómico identificó genes diferencialmente expresados entre H-
TNBC y S-TNBC, con enriquecimiento en procesos relacionados con remodelado
de matriz extracelular, señalización celular e interacción con el microambiente
tumoral. A nivel inmunológico, los tumores hereditarios mostraron un microambiente
tumoral más inmunogénico, caracterizado por mayor infiltración de subpoblaciones
inmunes efectoras, aunque sin diferencias significativas en el puntaje predictivo de
respuesta a inmunoterapia.
Finalmente, los modelos de supervivencia integrados sugirieron que la
incorporación de variables moleculares, inmunes y genéticas mejora la capacidad
predictiva frente a modelos exclusivamente clínicos. El estado premenopáusico
emergió como un factor pronóstico adverso independiente, especialmente para
supervivencia libre de enfermedad, mientras que MSI-high se asoció con un efecto
protector en modelos completamente ajustados. En conjunto, estos resultados
sugieren que el TNBC se organiza en fenotipos funcionales complejos que
trascienden la clasificación estricta hereditaria o esporádica. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
Breast cancer (BC) is the most commonly diagnosed cancer worldwide and the leading cause of cancer death among women globally. Among its subtypes, triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive, with a prevalence of 10%–20%, occurring more frequently in young women (<50 years) of African American and Hispanic/Latina descent. Clinically, it is characterized by high histological grade along with high immune infiltration at diagnosis. Furthermore, 5% to 10% of breast cancers harbor deleterious germline variants in BRCA1/2, associated with hereditary breast and ovarian cancer syndrome; additionally, 60% of BRCA1 variant carriers have an increased risk of developing TNBC. These gene mutations also cause a deficiency in the homologous recombination repair system (HRD), associated with a BRCAness phenotype, which has also been reported in sporadic TNBC. To date, it remains unknown whether differences exist in the mutational profile and immune infiltrate between hereditary and sporadic TNBC. Therefore, this study evaluates differences in the molecular, mutational, immunological, and clinico-pathological profiles of triple-negative breast cancer patients diagnosed at the Instituto Nacional de Cancerología according to their genetic classification (sporadic or hereditary). This study constitutes one of the first integrated multi-omic characterizations of hereditary and sporadic TNBC in a Latin American population.
A retrospective analytical study was conducted comparing 70 patients with confirmed TNBC diagnosis treated at the Instituto Nacional de Cancerología. Molecular characterization was performed using whole exome sequencing (WES), a 105-gene hereditary cancer susceptibility panel (TruSight Hereditary Cancer, Illumina), and total RNA sequencing from formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue samples. Bioinformatic analysis included genomic instability marker analysis (SBS3 signature, MSI, and TMB), differential expression analysis, tumor microenvironment (TME) characterization, and multivariate survival models.
The hereditary TNBC (H-TNBC) and sporadic TNBC (S-TNBC) groups showed a highly heterogeneous mutational landscape, with a predominance of frameshift, nonsense, and splice-site mutations, and recurrent involvement of DNA repair-associated genes. Evaluation of homologous recombination deficiency status, based on the SBS3 mutational signature, showed no significant differences between H-TNBC and S-TNBC. Similarly, microsatellite instability showed a low overall frequency. In contrast, tumor mutational burden was significantly higher in hereditary cases.
Transcriptomic analysis identified differentially expressed genes between H-TNBC and S-TNBC, with enrichment in processes related to extracellular matrix remodeling, cell signaling, and tumor microenvironment interaction. At the immunological level, hereditary tumors showed a more immunogenic tumor microenvironment, characterized by greater infiltration of effector immune subpopulations, although without significant differences in the predictive score for immunotherapy response.
Finally, integrated survival models suggested that incorporating molecular, immune, and genetic variables improves predictive capacity compared to purely clinical models. Premenopausal status emerged as an independent adverse prognostic factor, particularly for disease-free survival, while MSI-high status was associated with a protective effect in fully adjusted models. Together, these results suggest that TNBC is organized into complex functional phenotypes that transcend strict hereditary or sporadic classification.
Descripción
ilustraciones, diagramas, tablas