Perfiles de expresión génica con valor pronóstico para cáncer colorrectal en pacientes colombianos
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Resumen
El cáncer colorrectal (CCR) representa un desafío creciente de salud pública en Colombia, ya que ocupa el tercer lugar en incidencia y se posiciona como la quinta causa de muerte por cáncer y se estima aumento en la mortalidad de 73.7% para el 2040. Aunque las clasificaciones moleculares basadas en expresión génica han permitido complementar la estratificación pronóstica, estas han sido desarrolladas principalmente en poblaciones no latinoamericanas, dejando subrepresentadas a poblaciones con alta diversidad genética como la colombiana. El objetivo de este trabajo fue identificar y caracterizar perfiles de expresión génica y evaluar su asociación con el pronóstico y la ancestría genética en pacientes colombianos con CCR, integrando variables sociodemográficas, clinicopatológicas y moleculares. Para esto fueron analizados 245 pacientes con CCR tratados en el Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia, entre 2010 y 2014, de los cuales se realizó secuenciación de ARN (RNA-seq) de muestras FFPE de tejido tumoral (n=35) y no tumoral (n=17).
En las variables analizadas, el CCR derecho presentó mayor frecuencia de tumores pobremente diferenciados y estatus dMMR (p≤0,001), mientras que el CCR izquierdo mostró mayor proporción de márgenes positivos (p=0,040) y predominio de mutaciones en KRAS. Como factores independientes de supervivencia global se identificaron el estadio IV, la recurrencia y grados tumorales moderadamente y pobremente diferenciados, mientras que la obesidad y los márgenes quirúrgicos positivos se asociaron con mayor riesgo de recurrencia. Los perfiles de expresión fueron evaluados a partir de 1642 genes y isoformas expresados diferencialmente y de las muestras tumorales. Se identificaron tres clústeres como posibles subtipos. El clúster 1, enriquecido en procesos de síntesis y procesamiento de proteínas y en la activación de múltiples vías de señalización oncogénicas, configurando un fenotipo biosintético y proliferativo, se asoció con enfermedad más avanzada (p=0,019), tumores del lado derecho (p=0,026) y una mayor proporción de ancestría africana. El clúster 2 caracterizado por programas de desarrollo y diferenciación celular y mayor actividad de las vías EGFR y PI3K, presentaba todos los casos en estadios tempranos (I-III: 100%), tumores predominantemente izquierdos y una mayor proporción de ancestría europea. El clúster 3 que compartió con el clúster 1 procesos de biogénesis ribosomal y traducción, pero se distinguió por una mayor regulación de la vía de TGFβ y un perfil funcional intermedio, mostró una mediana de supervivencia libre de recurrencia más corta (p=0,026) y la menor mediana de supervivencia global.
Mediante análisis de coexpresion, se identificaron 20 genes hub asociados a estos perfiles transcriptómicos, a partir de los cuales se construyó un Hub Gene Expression Score que mostró tendencia hacia menor supervivencia global y libre de recurrencia en los pacientes con puntajes más altos. ARHGEF6 (p=0,0439) y CCDC69 (p=0,0277) se asociaron significativamente con la supervivencia libre de recurrencia, mientras que CLOCK mostró una tendencia en supervivencia global (p=0,0711). Este primer perfil transcriptómico de pacientes colombianos con CCR revela posibles subtipos moleculares asociados con el pronóstico en nuestra población. (Texto tomado de la fuente)
Abstract
Colorectal cancer (CRC) represents a growing public health challenge in Colombia, ranking third in incidence and fifth as a cause of cancer death, with mortality projected to increase by 73.7% by 2040. Although gene expression-based molecular classifications have complemented prognostic stratification, these have been developed primarily in non-Latin American populations, leaving genetically diverse populations such as the Colombian one underrepresented. The aim of this study was to identify and characterize gene expression profiles and evaluate their association with prognosis and genetic ancestry in Colombian patients with CRC, integrating sociodemographic, clinicopathological, and molecular variables. A total of 245 CRC patients treated at the National Cancer Institute (Bogotá, Colombia) between 2010 and 2014 were analyzed, of whom RNA sequencing (RNA-seq) was performed on FFPE tumor (n=35) and non-tumor (n=17) tissue samples.
Among the variables analyzed, right-sided CRC showed a higher frequency of poorly differentiated tumors and dMMR status (p≤0.001), while left-sided CRC exhibited a greater proportion of positive margins (p=0.040) and a predominance of KRAS mutations. Stage IV, recurrence, and moderately and poorly differentiated tumor grades were identified as independent predictors of overall survival, while obesity and positive surgical margins were associated with a higher risk of recurrence. Expression profiles were evaluated based on 1,642 differentially expressed genes and isoforms in tumor samples. Three clusters were identified as potential subtypes. Cluster 1, enriched in protein synthesis and processing processes and in the activation of multiple oncogenic signaling pathways, configuring a biosynthetic and proliferative phenotype, was associated with more advanced disease (p=0.019), right-sided tumors (p=0.026), and a higher proportion of African ancestry. Cluster 2, characterized by developmental and cell differentiation programs and higher EGFR and PI3K pathway activity, had all cases in early stages (I-III: 100%), predominantly left-sided tumors, and a higher proportion of European ancestry. Cluster 3, which shared ribosomal biogenesis and translation processes with cluster 1 but was distinguished by greater regulation of the TGFβ pathway and an intermediate functional profile, showed a shorter median recurrence-free survival (p=0.026) and the lowest median overall survival.
Through co-expression analysis, 20 hub genes associated with these transcriptomic profiles were identified, from which a Hub Gene Expression Score was constructed, showing a trend towards lower overall and recurrence-free survival in patients with higher scores. ARHGEF6 (p=0.0439) and CCDC69 (p=0.0277) were significantly associated with recurrence-free survival, while CLOCK showed a trend in overall survival (p=0.0711). This first transcriptomic profile of Colombian patients with CRC reveals potential molecular subtypes associated with prognosis in our population.
Descripción
ilustraciones, diagramas, tablas